---
title: "Шизофрения у взрослых — эпидемиология и патогенез"
tags:
  - шизофрения
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Шизофрения и спектр психотических расстройств"
hub: "[[🧩 Шизофрения и психотический спектр]]"
---

# Шизофрения у взрослых — эпидемиология и патогенез


> **Раздел:** [[🧩 Шизофрения и психотический спектр]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Авторы:Бернард А. Фишер, доктор медициныРоберт В. Бьюкенен, доктор медицины Редактор раздела:Стивен Мардер, доктор медицины Заместитель редактора:Майкл Фридман, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы действует до: ВВЕДЕНИЕ —

Шизофрения — одно из самых инвалидизирующих и экономически катастрофических заболеваний. По версии Всемирной организации здравоохранения, она входит в топ-10 заболеваний, способствующих глобальному бремени заболеваний [1].

Характеристики шизофрении обычно включают положительные симптомы, такие как галлюцинации и бред; неорганизованное поведение; негативные симптомы, такие как ангедония, потеря мотивации, плоский аффект и бедность речи; а также нарушения когнитивных функций, включая внимание, память и исполнительные функции. Заболевание часто связано с нарушениями социального и профессионального функционирования [2]. Антипсихотические препараты являются первой линией лечения шизофрении. Основанные на доказательствах психосоциальные вмешательства в сочетании с фармакотерапией могут помочь пациентам достичь выздоровления.

В этой теме рассматриваются эпидемиология и патогенез шизофрении. Клинические проявления, оценка, диагностика и течение шизофрении обсуждаются отдельно. Тревожность и депрессия при шизофрении обсуждаются отдельно. Психосоциальные и фармакологические методы лечения шизофрении обсуждаются отдельно, включая длительное действие антипсихотиков, клозапин и лечение антипсихотических побочных эффектов. Оценка и лечение резистентной к лечению шизофрении также рассматриваются отдельно.

● (См. «Шизофрения у взрослых: клинические особенности, оценка и диагностика».)

● (См.  «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами».)

● (См.  «Шизофрения у взрослых: фармакотерапия с применением инъекционных антипсихотических препаратов длительного действия».)

● (См.  «Шизофрения у взрослых: психосоциальное управление».)

● (См.  «Шизофрения у взрослых: оценка и лечение сопутствующей депрессии».)

● (См.  «Шизофрения у взрослых: оценка и лечение сопутствующей тревожности».)

● (См.  «Шизофрения, устойчивая к лечению».)

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ —

Шизофрения встречается по всему миру. Распространённость шизофрении (то есть количество случаев в популяции в любой момент времени) приближается к 1% по всему миру. Заболеваемость (количество новых случаев в год) составляет примерно 1,5 на 10 000 человек [3]. Возраст начала болезни обычно приходится на подростковый возраст; Детство и поздние наступления (более 45 лет) встречаются реже. У мужчин диагностируют шизофрению немного больше, чем у женщин (примерно 1,4:1) [4], и женщин, как правило, ставят диагноз позже, чем мужчин. Модальный возраст начала — от 18 до 25 лет для мужчин и от 25 до 35 лет для женщин, при этом второй пик приходится на менопаузу [5]. Также есть некоторые признаки того, что прогноз у мужчин ухудшается [6,7].

Сопутствующие состояния — У людей с шизофренией более высокий уровень развития нескольких психиатрических расстройств по сравнению с людьми без шизофрении, включая:

●Депрессивные расстройства (см. «Шизофрения у взрослых: оценка и лечение сопутствующей депрессии»)

●Тревожные и связанные с ней расстройства: социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство (см. «Шизофрения у взрослых: оценка и лечение сопутствующей тревоги»).

●Расстройства, связанные с употреблением алкоголя и других психоактивных веществ (см. «Сопутствующая шизофрения и расстройство употребления психоактивных веществ: эпидемиология, клинические особенности, оценка и диагностика»)

Люди с шизофренией также подвержены большему риску сопутствующих состояний, таких как метаболические и неврологические нарушения. (См. раздел «Шизофрения у взрослых: клинические особенности, оценка и диагностика», раздел «Связанные физические проявления».)

Факторы риска — Ряд эпидемиологических факторов риска связан с развитием шизофрении [8], включая:

●Жизнь в городской зоне [9,10]

●Иммиграция [11,12]

●Акушерские осложнения [13]

●Роды в конце зимы — начале весны — возможно, отражают воздействие вируса гриппа во время нейронного развития

●Поздний отцовский возраст на момент зачатия [14] — может быть связан с повышенным риском новых мутаций [15]

●Употребление каннабиса и курение сигарет [16,17]

●Детские трудности [18]

Факторы риска шизофрении в окружающей среде обсуждаются ниже. (См. раздел «Внешние факторы » ниже.)

Стоимость — Стоимость шизофрении ошеломляет. Оценочная экономическая нагрузка на шизофрению в США оценивается примерно в 366,8 миллиарда долларов. Это включает косвенные и прямые расходы на здравоохранение, при этом косвенные расходы составляют примерно 292 миллиарда долларов (79 процентов). Главными факторами косвенных затрат, по-видимому, являются потеря заработной платы, преждевременная смертность и уход за детьми [19].

Дефицитная шизофрения — дефицитная шизофрения, характеризующаяся первичными, устойчивыми негативными симптомами, по-видимому, является специфическим заболевающим процессом внутри более широкого синдрома шизофрении. Примерно 15–20 процентов всей популяции с шизофренией имеют дефицитную форму шизофрении [20-23]. Они чаще мужчины и чаще имеют родственников с шизофренией, чем люди с недефицитной шизофренией [24-28]. В отличие от избытка поздних зимних — ранних весенних родов, наблюдаемого при шизофрении в целом, в дефицитной группе наблюдается непропорционально высокий уровень летних родов [20,29]. Примеры негативных симптомов включают ангедонию, асоциальность, притуплённый аффект, отсутствие мотивации и бедность речи. Люди с дефицитной шизофренией реже испытывают сопутствующие расстройства, связанные с злоупотреблением веществами, депрессию, суицидальные мысли и поведение, а также бредовые идеи с высоким эмоциональным содержанием (например, ревностьионы) по сравнению с недефицитной шизофренией [30-32]. (См.  раздел «Шизофрения у взрослых: клинические особенности, оценка и диагностика», раздел «Негативные симптомы».)

ПАТОГЕНЕЗ —

Существует множество доказательств того, что патофизиология шизофрении возникает из сложного взаимодействия генов и окружающей среды. Шизофрения, вероятно, представляет собой синдром, состоящий из множества заболеваний, проявляющихся с схожими признаками и симптомами [33]. Эта гетерогенность усложняет выяснение этиологических и патофизиологических факторов, лежащих в основе группы расстройств. Кроме того, шизофрения, по-видимому, является уникально человеческим заболеванием, что ограничивает полезность животных моделей и дополнительно усложняет разъяснение этиопатофизиологии этого расстройства [34].

Генетические факторы — Исследования близнецов стали первыми, предоставившими убедительные доказательства роли генетических факторов в этиологии шизофрении. Эти исследования проводились на монозиготных и дизиготных близнецах с целью изучения частот согласованности шизофрении внутри пар близнецов. Наблюдаемая конкорданция у монозиготных близнецов, у которых 100 процентов совпадают гены, составляет примерно 40–50 процентов, тогда как у дизиготных близнецов, которые разделяют 50 процентов генов, наблюдается примерно 10–15 процентов. [34-36]. Повышенная частота согласованности шизофрении у монозиготных по сравнению с дизиготными близнецами указывает на сильный генетический компонент шизофрении. Потомство незаражённых монозиготных близнецов подвержено повышенному риску шизофрении, что дополнительно подтверждает наличие генетической предрасположенности к этому заболеванию. Однако тот факт, что уровень конкорданции монозиготных близнецов ниже 100 процентов, указывает на то, что в развитии заболевания участвуют и негенетические факторы окружающей среды [34-36]. Исследования усыновления предоставили дополнительные доказательства наличия генетических факторов риска.

Хотя существует множество данных о генетических факторах риска, конкретные гены, участвующие в этиологии шизофрении, не были идентифицированы. Первоначальные исследования использовали подходы генетической связи или кандидатов генов для выявления нескольких конкретных генов в качестве кандидатов на роль в развитии шизофрении (таблица 1).

Картирование человеческого генома позволило изучать связи между генными вариантами и риском или появлением заболеваний (например, общегеномные ассоциативные исследования [GWAS]). Результаты GWAS при шизофрении поддерживают полигенную модель, в которой несколько генов с аддитивными небольшими эффектами приводят к возникновению заболевания. В GWAS было протестировано до 500 000 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) на связь с шизофренией. В первоначальном исследовании GWA, охватившем более 35 000 случаев и 110 000 контрольных групп, 108 SNP имели значимую связь с шизофренией [37]. Выявленные генетические локусы подтвердили участие дофаминергической и глутаматергической нейротрансмиттерных систем в патофизиологии шизофрении. Исследование также воспроизвело предыдущие исследования, которые показали связь между генами основного комплекса гистосовместимости (MHC), поддерживающего иммунные функции, и шизофренией. Исследование локуса MHC 2016 года показало, что экспрессия аллеля компонента 4 комплемента A (C4A) пропорциональна риску развития шизофрении [38]. Экспрессия и активность C4 были затем протестированы на мышиных моделях, и показано, что они связаны с подростковым обрезкой синапсов мозга. Эти результаты соответствуют снижению «нейропила», то есть плотности дендритов, что надёжно наблюдается у людей с шизофренией [39]. В самом крупном GWAS шизофрении (76 755 случаев и 243 649 контрольных групп) было обнаружено значительную связь с шизофренией в 287 SNP, при этом несколько SNP связаны с генами, вовлечёнными в синаптическую биологию [40]. (См.  «Генетические ассоциации и исследования GWAS: принципы и применения».)

Ещё одной попыткой разграничить генетику шизофрении является оценка вариантов числа копий (CNV), которые были дублированы или удалены. У людей с шизофренией наблюдается более высокий уровень CNV. Самая частая CNV, связанная с шизофренией, — это делеция на длинном плече хромосомы 22 (22q11) [41]. (См.  «Генетические ассоциации и исследования GWAS: принципы и применения».)

Наконец, возник значительный интерес к потенциальной роли эпигенетики в этиологии шизофрении [42]. Эпигенетика относится к химической модификации ДНК и гистонов — белков, участвующих в упаковке ДНК в ядре. Эти эпигенетические модификации представляют особый интерес при шизофрении, поскольку они обеспечивают механизм трансляции факторов риска окружающей среды в изменённую функцию генов. Было проведено несколько небольших выборочных исследований у людей с первым эпизодом психоза [43]. Эти исследования предоставляют доказательства эпигенетических изменений при шизофрении, но не смогли продемонстрировать последовательный набор аномалий [43].

Внешние факторы

Акушерские осложнения — Различные перинатальные проблемы, объединённые для анализа как «акушерские осложнения», увеличивают риск дальнейшего развития шизофрении в два раза [13]. К этим перинатальным проблемам относятся:

●Кровотечение

●Преждевременные роды

●Несовместимость групп крови

●Фетальная гипоксия

●Материнская инфекция (см. раздел «Инфекции » ниже)

Точность этих данных, основанных на воспоминаниях матери много лет после родов, была поставлена под сомнение, но исследования показывают, что риск, по-видимому, не зависит от неточных воспоминаний [44,45]. Связь между акушерскими осложнениями и развитием шизофрении также наблюдается в данных из медицинских записей, которые не основаны на воспоминании [13]. Наличие акушерских осложнений может взаимодействовать с генетическим риском заболевания, так что ответственность за шизофрению, объясняемую генетическими факторами, значительно выше у потомков женщин с перинатальными осложнениями, чем у тех, у кого их не было [46].

В исследованиях, основанных на последующих больничных записях, беременность во время голода в Нидерландах (1944–1945) [47] и в Китае (1959–1961) [48,49] связана с двукратным риском шизофрении у потомства. Результаты этих исследований показывают, что питание матери является ключевым фактором развития шизофрении. Другие связанные факторы, связанные с повышенным риском развития шизофрении, включают возникновение нежелательной беременности [50] и пренатальную смерть отца [51].

Повышенный пренатальный материнский стресс был предложен как распространённый патофизиологический механизм, лежащий в основе факторов риска, таких как голод, утрата утраты и антеннатальные инфекции. Животная модель даёт некоторую поддержку этой теории [52].

Инфекции — Несколько эпидемиологических данных предполагают возможную роль некоторых инфекционных агентов как потенциальных факторов риска развития шизофрении:

●Многочисленные эпидемиологические исследования выявили рост распространённости шизофрении у когорт, родившихся во время эпидемий гриппа [53].

•Повышенный риск шизофрении среди детей, родившихся в конце зимы — начале весны, возможно, может отражать повышенное воздействие материнского вируса гриппа во время пренатального нейронного развития.

●Высокие материнские IgG-антитела к паразиту токсоплазме gondii увеличивают относительный риск развития шизофрении у потомства примерно на 60–70 процентов [54,55].

●Исследования различались по тому, увеличивает ли материнская инфекция вирусом простого герпеса типа 2 риск развития шизофрении; Некоторые исследования выявили повышенный риск от 60 процентов до более чем 400 процентов [56,57], в то время как другие не выявили повышенного риска [58].

●Другие инфекционные агенты, связанные с шизофренией, оказывают влияние вне модели перинатального воздействия поражённого человека. В качестве примеров:

•Более высокий уровень IgG у матери в toxoplasma gondii связан с последующим развитием шизофрении у самой матери [59].

•Антитела к кори выше у людей с шизофренией, особенно у тех, у кого недавно начался психоз, чем у контроля [60].

•Бактериальные инфекции в детстве, приводящие к госпитализации, связаны с повышенным риском развития шизофрении [61,62].

Механизм, с помощью которого инфекции увеличивают риск шизофрении, остаётся неясным. Мало доказательств того, что риск связан с прямым повреждением центральной нервной системы (ЦНС) инфекционным агентом. Исследование, сравнивающее пациентов, госпитализированных с менингитом в детстве, с контрольной группой, госпитализированной с гастроэнтеритом в детстве, не выявило разницы в риске последующего госпитализации при шизофрении [63]. Более вероятное объяснение заключается в том, что инфекция определёнными агентами запускает иммунный ответ у матери, который передаётся через плаценту развивающемуся плоду, что нарушает гематоэнцефалический барьер и позволяет антителам, которые перекрёстно реагируют с белками ЦНС, проникать в развивающуюся нервную систему [64]. Ранние детские инфекции также могут инициировать иммунный ответ и привести к общему состоянию усиленного воспаления. (См. раздел «Воспаление » ниже.)

Воспаление — усиление активации иммунной системы приводит к повышению уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов. Повышенный уровень провоспалительных цитокинов часто наблюдается при шизофрении [65]. Цитокины могут изменять гематоэнцефалический барьер или вырабатываться локально в ЦНС активированной микроглией и быть ответственными за психоз, его обострение или когнитивные нарушения [66]. Действие антипсихотических препаратов может частично быть опосредовано противовоспалительными эффектами этих препаратов [67].

Помимо связей между шизофренией и некоторыми инфекциями, существуют и другие доказательства аномальной иммунной активации у людей с шизофренией. (См. раздел «Инфекции » выше.)

Аутоиммунные заболевания, связанные с более высокой распространённостью шизофрении, включают [68,69]:

●Приобретённая гемолитическая анемия

●Буллезный пемфигоидный

●Целиакия

●Интерстициальный цистит

●Тиреотоксикоз

(Заметным исключением является ревматоидный артрит, при котором уровень шизофрении ниже ожидаемого в зависимости от общих показателей населения [70]. У людей с шизофренией также чаще циркулирующие антитела к белкам, распространённым в большинстве западных диет, таких как глютен [71,72] и казеин [73,74].)

Клинические испытания противовоспалительных средств при психозе были частично стимулированы этими открытиями.

Воспаление у людей с шизофренией также может быть причиной некоторых связанных с этим состояниями, таких как сердечно-сосудистые заболевания (снижение эластичности воспалённых кровеносных сосудов) и диабет (см.  раздел «Шизофрения у взрослых: клинические особенности, оценка и диагностика», раздел «Метаболические нарушения»).

Употребление каннабиса — эпидемиологические исследования показывают, что употребление каннабиса является фактором риска развития психоза [75-84]. Повышенный риск употребления каннабиса зависит от других факторов риска, таких как семейная история. В отличие от психотомиметических свойств дельта-9-тетрагидроканнабинола (ТГК), ингредиент каннабиса (КБД) показал способность смягчать психотические симптомы [85,86]. Механизм, по которому КБД оказывает этот потенциальный эффект, неизвестен. (См.  раздел «Употребление каннабиса и расстройства: эпидемиология, фармакология, сопутствующие заболевания и побочные эффекты», раздел «Психиатрические эффекты».)

Курение сигарет — курение связано с шизофренией. Курение может создавать риск развития шизофрении или существует распространённый скрытый фактор риска как для развития шизофрении, так и для курения. В проспективном исследовании, включавшем более 900 000 человек, частота недавно диагностированной шизофрении (или неаффективного психоза) была выше у курильщиков, чем у некурящих (скорректированное отношение заболеваемости 3,32, 95% ДИ 2,67-4,14 у мужчин и 2,13%, 95% ДИ 1,76-2,57 у женщин) [87]. Риск зависел от дозы, при этом люди идентифицировали себя как заядлые курильщики с более высоким риском диагноза шизофрении, чем умеренные или слабые курильщики.

Исследования влияния курения во время беременности на риск развития шизофрении были неоднозначными. Однако первое исследование, в котором использовался сывороточный котинин в качестве биомаркера курения, показало, что курение сигарет во время беременности значительно увеличивает вероятность шизофрении у потомства (коэффициент вероятностей 3,41, 95% ДИ 1,86-6,24). Это исследование было основано на национальном реестре здравоохранения Финляндии и включало 977 случаев шизофрении [88].

Хотя это открытие может быть связано с нарушениями никотинового ацетилхолина в процессе развития или гипоксией плода, оно может просто отражать генетический риск. Хорошо известно, что родственники первой степени людей с шизофренией имеют более высокие показатели курения по сравнению с родственниками здоровых контрольных групп [89].

Иммиграция — многочисленные исследования в нескольких странах зафиксировали более высокую распространённость шизофрении среди иммигрантов по сравнению с коренными народами [11,12]. Этот возросший относительный риск может достигать четырёх раз, в зависимости от конкретного исследования. Повышенный риск, по-видимому, распространяется и на иммигрантов второго поколения [12].

Было предложено несколько возможных объяснений связи между иммигрантами и шизофренией:

●Шизофрения может быть гипердиагностирована у иммигрантов; однако дальнейшие исследования показывают, что это не может полностью объяснить наблюдаемое увеличение риска [90].

●У людей с генетическим или нейроразвивающим биологическим риском шизофрении стресс может играть роль в конечном развитии этого расстройства. Таким образом, стресс, связанный с иммиграцией, становление частью группы аутсайдеров может способствовать развитию шизофрении. Исследования выявили связь между уровнем социальной дискриминации среди иммигрантских групп и уровнем шизофрении в этой группе; то есть иммигрантские группы, сталкивающиеся с большей дискриминацией, имеют более высокие показатели шизофрении, чем группы иммигрантов, испытывающих более низкий уровень социальной дискриминации. Это открытие было зафиксировано в нескольких иммигрантских группах в нескольких странах:

•Эфиопские иммигранты в Израиль [91]

•Марокканские иммигранты в Нидерландах [12]

•Карибские иммигранты в Великобританию [92]

●Повышенный риск шизофрении у иммигрантов может быть связан с дефицитом витамина D, особенно среди людей, переезжающих в более северные широты [93].

Детские трудности — Детские трудности включают физическое, психологическое или сексуальное насилие, а также родительское разлучение [8]. В мета-анализе 36 поперечных и проспективных исследований было обнаружено, что детские трудности существенно связаны с появлением положительных психотических симптомов или психических заболеваний с психозом, включая шизофрению (коэффициент шансов 2,8). Оценочный риск, приписываемый популяции, составлял 33 процента [18].

Нейроразвитие, нейропатология и уязвимости — Шизофрения — это нейроразвивающее расстройство с нейропатологическими изменениями, которые могут начаться ещё в утробе [94].

Морфология мозга и нейропатология — Исследования, включающие людей с продромальными симптомами или первым эпизодом психоза, показали снижение объёмов серого вещества в нескольких областях мозга, включая префронтальные, а также верхние и медиальные височные доли [95]. Нейроанатомические изменения на ранних стадиях психоза выходят за рамки тех, что связаны с нормальным развитием [96].

Все больше данных свидетельствуют о том, что нейропатологические изменения в продроме и первом эпизоде психоза являются динамичными и могут отличаться от наблюдаемых в более хронических формах заболевания. Эта нейропластичность при раннем психозе может дать возможность изменить ход болезни.

Уязвимость к оскорблениям — До- или перинатальные нейроразвивающие нарушения, скорее всего, приведут к уязвимости к постпубертатным травмам, которые способствуют ускоренной потере серого вещества и аномрантной связности в корковых областях уязвимых людей. Кроме того, внешние факторы, такие как употребление веществ, стресс и материнская инфекция, могут способствовать развитию патофизиологических процессов [96-98]. (См. раздел «Внешние факторы » выше.)

Хотя нарушения нейроразвития в раннем возрасте могут быть необходимы для будущего появления заболевания, влияние окружающей среды в поздний подростковый период может способствовать возникновению первого эпизода психоза через ряд возможных взаимосвязанных нейропатологических механизмов. Примеры включают: повышенную активность гипоталамического гипофиза, гипофункцию рецепторов N-метил-D-аспартата, аномалии передачи глутаматергии или дофаминергии, снижение нейропластичности и нейровоспаление [99].

Гипофронтальность/метаболизм глюкозы в мозге — Снижение метаболизма глюкозы, особенно в лобной коре, может быть фактором, способствующим развитию патофизиологии шизофрении. Считается, что гипофронтальность связана с негативными и когнитивными симптомами, которые широко распространены и часто восприятствуют лечению при шизофрении. В мета-анализе 36 исследований с участием 1335 участников региональный метаболизм глюкозы в мозге у участников с шизофренией сравнивался со здоровыми контролями [100]. Фронтальный абсолютный метаболизм глюкозы и метаболизм по сравнению с целым мозгом были ниже у участников с хронической шизофренией по сравнению с контрольной группой или у тех, у кого был первый эпизод психоза, при этом различия наиболее заметны у медикаментозных пациентов с шизофренией. Различия в теменном, височном, затылочном или таламическом метаболизме у участников с шизофренией по сравнению с контролем не были обнаружены. Хотя этот мета-анализ не смог определить, является ли снижение метаболизма глюкозы, наблюдаемое в лобной коре у людей с шизофренией, следствием хронических заболеваний, причиной хронических заболеваний или связано с воздействием медикаментов, он подтверждает связь между гипофронтальностью и шизофренией.

Нейротрансмиттеры

Дофамин — Подавляющее большинство препаратов с антипсихотическими свойствами блокируют дофаминергический D2-рецептор, что привело к гипотезе дофамина при шизофрении, при которой избыток дофамина в мезолимбическом тракте предполагается как вызывающий положительные психотические симптомы. Механизмы, лежащие в основе этого изменения активности дофамина, стали предметом значительных исследований. Исследования показывают, что снижение активности пресинаптического ауторецептора D2 может быть основной причиной избытка мезолимбического дофамина [101].

Однако если бы дофамин был единственным нейромедиатором, нарушённым при шизофрении, то антипсихотики были бы универсально и полностью эффективны при этих симптомах, но, несмотря на адекватное антипсихотическое лечение, многие люди с шизофренией продолжают проявлять положительные симптомы. Следовательно, вероятно, дисфункция других нейромедиаторных систем необходима, чтобы объяснить, почему у многих людей с этим заболеванием положительные симптомы наблюдается лишь частично, а клозапин, самый эффективный антипсихотик при шизофрении, является слабым антагонистом D2.

Снижение дофамина в префронтальной коре (в значительной степени поражающее рецептор D1) может быть причиной некоторых когнитивных и негативных симптомов, наблюдаемых при шизофрении [102,103]. (См. раздел «Шизофрения у взрослых: клинические особенности, оценка и диагностика», раздел «Клинические проявления».)

Серотонин — Серотонин участвует в неклинических исследованиях обработки вознаграждения, и изменённый выброс серотонина в мозге может быть связан с патофизиологией шизофрении [104-107].

В наблюдательном исследовании 54 участника (26 диагностированных с шизофренией; 28 здоровых контрольных) прошли эмиссию позитронов томографическое (ПЭТ) сканирование для определения выделения серотонина лобной коры (то есть смещения рецепторов в лобной коре) [108]. Выделение серотонина в лобной коре у участников с шизофренией по сравнению со здоровыми контрольными группами было выше после однократной дозы перорального амфетамина (стандартное отклонение ±18 процентов, 95% ДИ 2,5–33,6 процента). Была отмечена положительная связь между смещением серотонина в лобной коре и тяжестью негативных симптомов и ухудшением общего функционирования. Хотя исследование не контролировало симптомы депрессии, результаты указывают на то, что гиперактивная серотонинергическая система при шизофрении может быть связана с негативными симптомами; Однако регуляция серотонина показала смешанные результаты как потенциальная мишень для лечения негативных симптомов при шизофрении [107,109,110]. (См.  раздел «Шизофрения у взрослых: клинические признаки, оценка и диагностика», раздел «Негативные симптомы » и  «Шизофрения у взрослых: клинические признаки, оценка и диагностика», раздел «Дефицитная шизофрения».)

Глутамат — глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором ЦНС. Гипофункция глутаматного рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) предполагается как способствующая патологии шизофрении [111]. Доказательства получены из:

●Клинические наблюдения людей, злоупотреблявших фенциклидином (антагониста рецепторов NMDA)

●Испытания с использованием кетамина (антагониста рецепторов NMDA) [112-114]

●Генетические данные [111]

●Посмертные исследования [115]

●Исследования измерения уровней эндогенных агонистов и антагонистов рецепторов NMDA в центральной нервной системе у людей с шизофренией [116-118]

●Исследования магнитно-резонансной спектроскопии [119]

Клинические испытания с препаратами, усиливающими глутаматергическую нейротрансмиссию, показали разные результаты в зависимости от механизма используемого агента [120,121]. (См.  «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами».)

Гамма-аминомасляная кислота — гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным ингибирующим нейромедиатором ЦНС. ГАМКергические интернейроны важны для регуляции функции префронтальной коры через их модуляцию глутаматергических пирамидальных клеток. Существует несколько источников доказательств того, что эти интернейроны дисфункциональны у людей с шизофренией [118,122-127].

●Посмертные исследования у людей с шизофренией выявили снижение уровня экспрессии мРНК глутаминовой кислоты декарбоксилазы (GAD67) в префронтальной коре [128].

●У людей с шизофренией и снижением GAD67 наблюдается снижение плотности клеточных соединений люстры с начальным сегментом пирамидального аксона [128] и иммунореактивности транспортера плазматической мембраны-1 ГАМК в концах аксонов клеток люстры [128].

●По-видимому, наблюдается снижение уровня мРНК транспортера обратного захвата ГАМК [128] и увеличение плотности альфа-2 субъединиц ГАМК на начальном сегменте аксона [128], что может быть компенсаторным сдвигом.

Ацетилхолин — Имеются свидетельства холинергической дисфункции как у никотиновых, так и у мускариновых рецепторов при шизофрении.

●Наблюдение за увеличением курительного поведения у людей с шизофренией [129-132] привело к гипотезе, что никотин, стимулирующий часть ацетилхолиновых рецепторов, корректирует фундаментальную нейрохимическую проблему при шизофрении. Лечение никотином или никотиновым холинергическим препаратом может нормализовать некоторые нарушения отслеживания глаз и электроэнцефалографии (ЭЭГ), наблюдаемые у людей с шизофренией [133-137], и может резко улучшить некоторые аспекты когнитивных функций [138,139]. Однако никотиновые ацетилхолиновые рецепторы могут влиять на многие другие нейротрансмиттерные системы (например, никотин может усиливать ток, опосредованный глутаматными рецепторами, в дофаминовых нейронах вентрального тегментума крысы [140,141]), поэтому неясно, нарушена ли холинергическая система в первую очередь при шизофрении или нарушение является вторичным по отношению к другим патологическим характеристикам заболевания.

●Аналогично наблюдению о курении, два исследования отметили, что у людей с шизофренией в Палау, которые жевают бетельный орех (который используется из-за эффекта на ЦНС, главным образом вызванного мускариновым агонистом ареколином), имеют меньше положительных симптомов, чем те, кто не жевал [142,143]. Радиолиганды и посмертные исследования показали снижение связывания M1 и M4 в кортикальной, гиппокампальной и стриатальной областях у людей с шизофренией по сравнению со здоровыми контролями [144]. Кроме того, у людей с другими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и крупным депрессивным расстройством, существует выраженный кортикальный паттерн (например, дорсолатеральное лобное, теменное) по сравнению с людьми с другими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и большое депрессивное расстройство [144]. Ксаномалин (агонист на рецепторах M1 и M4 в сочетании с периферическим антихолинергическим препаратом троспием для повышения переносимости) снижает показатели по шкале положительного и отрицательного синдрома по сравнению с плацебо у людей с шизофренией [145] (см  . «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами»). Другие соединения, направленные на мускариновые рецепторы для лечения шизофрении, имели смешанные результаты; однако это может быть связано с нацелённым рецептором (M1 или M4, а не M1 и M4) и/или с тем, нацеливается ли соединение на аллостерические или ортостерические участки рецепторов [146].

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: психотические расстройства».)

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

● **Шизофрения** – Шизофрения является одним из самых инвалидизирующих и экономически катастрофических заболеваний. Характерные проявления шизофрении обычно включают положительные симптомы; дезорганизованной речи; негативные симптомы; и нарушения когнитивных функций. Заболевание часто связано с нарушением социальной и профессиональной функции. (См. раздел «Введение» выше.)

●**Эпидемия**иология – Шизофрения имеет мировую распространённость, приближающуюся к 1 проценту, с примерно 1,5 новым случаем в год на 10 000 человек. (См. раздел «Эпидемиология» выше.)

●**Сопутствующие состояния **– У людей с шизофренией более высокий уровень сопутствующей депрессии, тревожных расстройств, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, а также суицидальных мыслей и поведения по сравнению с людьми без шизофрении. (См. выше «Сопутствующие условия ».)

● **Дефицитная шизофрения **– Примерно 15–20 процентов людей с шизофренией имеют дефицитную форму шизофрении, характеризующуюся первичными, устойчивыми негативными симптомами. (См. раздел «Дефицитная шизофрения» выше и «Шизофрения у взрослых: клинические особенности, оценка и диагностика», раздел «Негативные симптомы».)

●**Патогенез **— Хотя патогенез заболевания неизвестен, шизофрения, вероятно, является гетерогенным синдромом, состоящим из множества заболеваний, проявляющихся с схожими признаками и симптомами. Заболевание, по-видимому, возникает из сложного взаимодействия между генами и внешними/экологическими факторами. (См. раздел «Патогенез » выше.)

• **Генетические факторы** — Хотя существует множество данных о генетических факторах риска, конкретные гены, участвующие в этиологии шизофрении, не были идентифицированы. Первоначальные исследования использовали подходы генетической связи или кандидатов генов для выявления нескольких конкретных генов в качестве кандидатов на роль в развитии шизофрении**.**

• **Внешние факторы** — акушерские осложнения, перинатальные инфекции, воспаление, употребление каннабиса, курение, иммиграция и детские трудности, по-видимому, играют роль в развитии шизофрении. (См. раздел «Внешние факторы» выше.)

• **Нейроразвитие, нейропатология и уязвимости **– Шизофрения — это нейроразвивающее расстройство с нейропатологическими изменениями, которые могут начаться ещё в утробе. (См. выше «Нейроразвитие, нейропатология и уязвимости».)

• **Нейромедиаторы** — в патологии шизофрении участвуют несколько нейротрансмиттерных систем, включая дофамин, глутамат, гамма-аминомасляную кислоту и ацетилхолин. Они представляют собой лучшие цели для фармакологического вмешательства при расстройстве. (См. выше «Нейромедиаторы».)

# ССЫЛКИ

* Мюррей CJL, Лопес AD. Глобальное бремя болезней, Harvard University Press, Кембридж, Массачусетс, 1996. стр. 21.
* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание (DSM-5), Американская психиатрическая ассоциация, 2013.
* McGrath J, Saha S, Chant D, Welham J. Шизофрения: краткий обзор заболеваемости, распространённости и смертности. Epidemiol Rev 2008; 30:67.
* Абель К.М., Дрейк Р., Голдштейн Дж.М. Половые различия при шизофрении. Внутренняя ревизионная психиатрия 2010; 22:417.
* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство, Четвёртое издание Редакции текста (DSM-IV TR), Американское психиатрическое издательство, Арлингтон, 2000.
* Гроссман Л.С., Харроу М., Розен К., и др. Половые различия при шизофрении и других психотических расстройствах: 20-летнее лонгитюдное исследование психоза и выздоровления. Compr Psychiatry 2008; 49:523.
* Usall J, Ochoa S, Araya S и др. Гендерные различия и результаты при шизофрении: двухлетнее исследование наблюдения в большой выборке сообщества. Eur Psychiatry 2003; 18:282.
* Вассос Э., Шам П., Кемптон М., и др. Оценка экологического риска Модсли для психоза. Psychol Med 2020; 50:2213.
* Краббендам Л., ван Ос Й. Шизофрения и урбанизм: основное влияние окружающей среды — обусловленное генетическим риском. Schizophr Bull 2005; 31:795.
* Педерсен CB, Мортенсен PB. Доказательства связи дозы и ответа между урбанизмом во время воспитания и риском шизофрении. Главная психиатрия, 2001; 58:1039.
* Вербелофф Н., Левин С.З., Рабиновиц Дж. Подробное изучение связи между иммиграцией и шизофренией: национальное исследование на основе популяции, разбивающее годовые тенденции, страну происхождения и пол за 15 лет. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2012; 47:303.
* Бурк Ф, ван дер Вен Э, Малла А. Мета-анализ риска психотических расстройств среди иммигрантов первого и второго поколения. Psychol Med 2011; 41:897.
* Кларк MC, Харли М, Кэннон М. Роль акушерских событий при шизофрении. Schizophr Bull 2006; 32:3.
* Miller B, Messias E, Miettunen J и др. Мета-анализ возраста отца и риска шизофрении у мужского и женского потомства. Schizophr Bull 2011; 37:1039.
* Конг А, Фригге МЛ, Массон Г. и др. Частота de novo мутаций и важность возраста отца для риска заболеваний. Nature 2012; 488:471.
* Маркони А, Ди Форти М, Льюис С.М. и др. Мета-анализ связи между уровнем употребления каннабиса и риском психоза. Schizophr Bull 2016; 42:1262.
* Гурилло П., Джаухар С., Мюррей Р.М., МакКейб Дж.Х. Вызывает ли употребление табака психоз? Систематический обзор и мета-анализ. Lancet Psychiatry 2015; 2:718.
* Варезе Ф, Смитс Ф, Друккер М и др. Детские трудности увеличивают риск психоза: мета-анализ исследований с контролем пациента, проспективных и поперечных когортных исследований. Schizophr Bull 2012; 38:661.
* Краса Х.Б., Баумгарднер Дж.Р., Брюэр И.П. и др. Национальные и государственные социальные издержки шизофрении в США в 2024 году. Психиатрия JAMA 2026.
* Киркпатрик Б, Бьюкенен правый нападающий, Росс DE, Карпентер WT младший Отдельное заболевание внутри синдрома шизофрении. Главная психиатрия, 2001; 58:165.
* Киркпатрик Б., Бьюкенен Р.В., Брейер А., Карпентер В.Т.Мл. Выявление случаев и стабильность синдрома дефицита при шизофрении. Психиатрия, 1993; 47:47.
* Амадор XF, Киркпатрик Б., Бьюкенен Р.В. и др. Стабильность диагноза синдрома дефицита при шизофрении. Am J Psychiatry 1999; 156:637.
* Карпентер WT младший, Хайнрихс DW, Вагман AM. Дефицитные и недефицитные формы шизофрении: концепция. Am J Psychiatry 1988; 145:578.
* Киркпатрик Б, Митчелл БД, Делиси ЛЕ. Согласованность категоризации дефицита и отсутствия дефицита у затронутых братьев и сестёр. Schizophr Bull 2007; 33:282.
* Киркпатрик Б., Касл Д., Мюррей Р.М., Карпентер В.Т.Мл. Факторы риска синдрома дефицита при шизофрении. Schizophr Bull 2000; 26:233.
* Долфус С., Рибейр Дж.М., Пети М. Семейная история и форма дефицита при шизофрении. Eur Psychiatry 1996; 11:260.
* Киркпатрик Б., Росс Д.Е., Уолш Д., и др. Семейные характеристики дефицитной и недефицитной шизофрении в семейном исследовании Роскоммон. Schizophr Res 2000; 45:57.
* Росс Д.Е., Киркпатрик Б., Карковски Л.М. и др. Корреляция синдрома дефицита между братами и сестрами в ирландском исследовании семей с высокой плотностью шизофрении. А.М. Психиатрия, 2000; 157:1071.
* Мессиас Э., Киркпатрик Б., Бромет Э., и др. Летние роды и дефицитная шизофрения: объединённый анализ из 6 стран. Главная психиатрия 2004; 61:985.
* Фентон ВС, МакГлашан ТХ. Предшественники, прогрессирование симптомов и долгосрочные последствия синдрома дефицита при шизофрении. Am J Psychiatry 1994; 151:351.
* Киркпатрик Б., Амадор XF, Флаум М и др. Синдром дефицита в полевых исследованиях DSM-IV: I. Злоупотребление алкоголем и другими наркотиками. Schizophr Res 1996; 20:69.
* Киркпатрик Б., Бьюкенен Р.В., Брейер А., Карпентер В.Т.Мл. Депрессивные симптомы и синдром дефицита при шизофрении. J Nerv Ment Dis 1994; 182:452.
* Фишер бакалавр, Карпентер WT Jr. Переживёт ли дихотомия Крепелина после DSM-V? Нейропсихофармакология, 2009; 34:2081.
* Кринглен Э. Твин изучает шизофрению с особым акцентом на конкордансные фигуры. Am J Med Genet 2000; 97:4.
* Кардно А.Г., Маршалл Э.Дж., Коид Б и др. Оценки наследственности для психотических расстройств: серия психоза близнецов Модсли. Главная психиатрия, 1999; 56:162.
* Cannon TD, Kaprio J, Lönnqvist J и др. Генетическая эпидемиология шизофрении в финской когорте близнецов. Исследование моделирования на основе популяции. Главная психиатрия 1998; 55:67.
* Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики. Биологические инсайты из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Nature 2014; 511:421.
* Sekar A, Bialas AR, de Rivera H. и др. Риск шизофрении из-за сложной вариации компонента комплемента 4. Nature 2016; 530:177.
* Глаузье-младший, Льюис DA. Патология дендритного позвоночника при шизофрении. Нейронаука 2013; 251:90.
* Trubetskoy V, Pardiñas AF, Qi T и др. Картирование геномных локусов связывает гены и синаптическую биологию при шизофрении. Nature 2022; 604:502.
* Стефанссон Х, Руйеску Д., Чихон С и др. Крупные повторяющиеся микроделеции, связанные с шизофренией. Nature 2008; 455:232.
* Смигельский Л., Джаганнат В., Рёсслер В., и др. Эпигенетические механизмы при шизофрении и других психотических расстройствах: систематический обзор эмпирикиЧеловеческие находки. Mol Psychiatry 2020; 25:1718.
* Локвуд Л, Миллер Б, Юсеф НА. Эпигенетика и психоз первого эпизода: систематический обзор. Психиатрия 2022; 307:114325.
* Бука С.Л., Голдштейн Дж.М., Сейдман Л.Дж., Цуанг М.Т. Воспоминание материнской истории беременности: точность и предвзятость в исследованиях шизофрении. Schizophr Bull 2000; 26:335.
* Уолш М, Макдональд С, Бойделл Дж. и др. Долгосрочное воспоминание матери акушерских осложнений в исследованиях шизофрении. Психиатрия 2011; 187:335.
* Урсини Г., Пунзи Г., Чэнь Кью и др. Сходимость биологии плаценты и генетического риска шизофрении. Nat Med 2018; 24:792.
* Сассер Э., Нойгебауэр Р., Хук Х.В. и др. Шизофрения после пренатального голода. Дополнительные доказательства. Главная психиатрия 1996; 53:25.
* Сент-Клэр Д., Сюй М., Ван П., и др. Показатели взрослой шизофрении после пренатального воздействия китайского голода 1959–1961 годов. JAMA 2005; 294:557.
* Сюй MQ, Sun WS, Liu BX и др. Пренатальное недоедание и взрослая шизофрения: дополнительные данные по китайскому голоду 1959–1961 годов. Schizophr Bull 2009; 35:568.
* Мирман А., Рантакаллио П., Исоханни М., и др. Нежелательная беременность и шизофрения у ребёнка. Br J Psychiatry 1996; 169:637.
* Хуттунен МО, Нисканен П. Пренатальная потеря отца и психические расстройства. Главная психиатрия, 1978; 35:429.
* Кёниг Д.И., Элмер Г.И., Шепард П.Д. и др. Пренатальное воздействие повторяющейся переменной парадигмы стресса вызывает поведенческие и нейроэндокринологические изменения у взрослого потомства: потенциальная связь с шизофренией. Behav Brain Res 2005; 156:251.
* Браун А.С., Деркитс Э.Дж. Пренатальная инфекция и шизофрения: обзор эпидемиологических и трансляционных исследований. Am J Psychiatry 2010; 167:261.
* Mortensen PB, Nørgaard-Pedersen B, Waltoft BL и др. Toxoplasma gondii как фактор риска ранней шизофрении: анализ образцов фильтрующей бумаги крови, полученных при рождении. Биологическая психиатрия 2007; 61:688.
* Браун А.С., Шефер К.А., Кюзенберри К.П.М. и др. Материнское воздействие токсоплазмозу и риск шизофрении у взрослых детей. Am J Psychiatry 2005; 162:767.
* Бука SL, Кэннон TD, Торри EF и др. Материнское воздействие вируса простого герпеса и риск психоза у взрослых детей. Biol Psychiatry 2008; 63:809.
* Бука С.Л., Цуанг М.Т., Торри Э.Ф. и др. Материнские инфекции и последующий психоз у потомства. Главная психиатрия, 2001; 58:1032.
* Браун А.С., Шефер К.А., Кюзенберри К.П.М. и др. Нет доказательств связи между контактом матери с вирусом простого герпеса типа 2 и риском шизофрении? Am J Psychiatry 2006; 163:2178.
* Педерсен М.Г., Стивенс Х., Педерсен К.Б. и др. Инфекция токсоплазмой и последующее развитие шизофрении у матерей. Am J Psychiatry 2011; 168:814.
* Дикерсон Ф., Сталлингс С., Оригони А и др. Антитела к кори у людей с недавним психозом. Schizophr Res 2010; 119:89.
* Бломстрём О, Карлссон Х, Свенссон А и др. Госпитализация с инфекцией в детстве и риск психотического заболевания — когортное исследование на основе популяции. Schizophr Bull 2014; 40:1518.
* Nielsen PR, Benros ME, Мортенсен PB. Контакты в больницах с инфекцией и риск шизофрении: популяционное когортное исследование с связью датских национальных регистров. Schizophr Bull 2014; 40:1526.
* Weiser M, Werbeloff N, Levine A и др. Инфекция ЦНС в детстве не создаёт риска развития поздней шизофрении: исследование случай-контроль. Schizophr Res 2010; 124:231.
* Benros ME, Nielsen PR, Nordentoft M и др. Аутоиммунные заболевания и тяжёлые инфекции как факторы риска шизофрении: 30-летнее исследование на основе популяционного реестра. Am J Psychiatry 2011; 168:1303.
* Миллер Б.Дж., Бакли П., Сиболт В., и др. Мета-анализ изменений цитокинов при шизофрении: клинический статус и антипсихотические эффекты. Биологическая психиатрия 2011; 70:663.
* Монджи А, Като Т, Канба С. Цитокины и шизофрения: гипотеза микроглии при шизофрении. Психиатрия Clin Neurosci 2009; 63:257.
* Kato TA, Monji A, Mizoguchi Y и др. Противовоспалительные свойства антипсихотиков с помощью модуляции микроглии: являются ли антипсихотики «огнетушителем» в мозге при шизофрении? Мини-преподобный медицинский химик 2011; 11:565.
* Чен И.Дж., Ву Си, Лин М.В. и др. Профили сопутствующих заболеваний у пациентов с булозным пемфигоидом: общенациональное исследование на основе популяции. Br J Dermatol 2011; 165:593.
* Итон В.В., Бирн М., Эвальд Х. и др. Ассоциация шизофрении и аутоиммунных заболеваний: связь датских национальных реестров. Am J Psychiatry 2006; 163:521.
* Итон WW, Hayward C, Ram R. Шизофрения и ревматоидный артрит: обзор. Schizophr Res 1992; 6:181.
* Дикерсон Ф., Сталлингс С., Оригони А и др. Маркеры чувствительности к глютену и целиакии при недавно начавшейся психозе и многоэпизодной шизофрении. Биологическая психиатрия 2010; 68:100.
* Самару Д., Дикерсон Ф., Касарда Д.Д., и др. Новый иммунный ответ на глютен у людей с шизофренией. Schizophr Res 2010; 118:248.
* Severance EG, Дикерсон FB, Холлинг М и др. Субъединица и целостная молекулярная специфичность иммунного ответа на казеин против крупного рогатого скота при недавнем психозе и шизофрении. Schizophr Res 2010; 118:240.
* Severance EG, Lin J, Sampson HA и др. Пищевые антигены, распознавание эпитопов и формирование иммунных комплексов при недавнем психозе и долгосрочной шизофрении. Schizophr Res 2011; 126:43.
* Andréasson S, Allebeck P, Engström A, Rydberg U. Каннабис и шизофрения. Лонгитюдное исследование шведских призывников. Lancet 1987; 2:1483.
* van Os J, Bak M, Hanssen M, и др. Употребление каннабиса и психоз: лонгитюдное исследование на основе популяции. Am J Epidemiol 2002; 156:319.
* Кёппер Р, ван Ос Дж, Либ Р и др. Продолжение употребления каннабиса и риск заболеваемости и сохранения психотических симптомов: 10-летнее когортное исследование наблюдения. BMJ 2011; 342:d738.
* McGrath J, Welham J, Scott J и др. Связь между употреблением каннабиса и исходами, связанными с психозом, с помощью анализа пар братьев и сестёр у когорты молодых взрослых. Главная психиатрия 2010; 67:440.
* Гейдж С.Х., Хикман М., Заммит С. Ассоциация каннабиса и психоза: эпидемиологические доказательства. Биологическая психиатрия 2016; 79:549.
* van Winkel R, Kuepper R. Эпидемиологические, нейробиологические и генетические признаки механизмов, связывающих употребление каннабиса с риском неаффективного психоза. Annu Rev Clin Psychol 2014; 10:767.
* Ди Форти М, Кваттроне Д, Фриман Т.П. и др. Вклад употребления каннабиса в разнообразие заболеваемости психотическими расстройствами по всей Европе (ЕС-GEI): многоцентровое исследование случай-контроль. Lancet Psychiatry 2019; 6:427.
* Hjorthøj C, Posselt CM, Nordentoft M. Развитие с течением времени популяционной фракции риска для расстройств употребления каннабиса при шизофрении в Дании. Психиатрия JAMA 2021; 78:1013.
* Hjorthøj C, Compton W, Starzer M и др. Связь между расстройством употребления каннабиса и шизофренией у молодых мужчин сильнее, чем у женщин. Psychol Med 2023; 53:7322.
* Майран ДТ, Пульезе М, Харрисон ЛД и др. Изменения в диагнозах шизофрении, связанных с расстройством употребления каннабиса, после легализации каннабиса. JAMA Netw Open 2025; 8:e2457868.
* Leweke FM, Mueller JK, Lange B, Rohleder C. Терапевтический потенциал каннабиноидов при психозе. Биологическая психиатрия 2016; 79:604.
* Энглунд А., Моррисон П.Д., Ноттидж Дж. и др. Каннабидиол подавляет параноидальные симптомы, вызванные ТГК, и ухудшение памяти, зависимое от гиппокампа. J Psychopharmacol 2013; 27:19.
* Кинг М., Джонс Р., Петерсен И., и др. Курение сигарет как фактор риска шизофрении или всех неаффективных психозов. Psychol Med 2021; 51:1373.
* Niemelä S, Sourander A, Surcel HM и др. Пренатальное воздействие никотина и риск шизофрении у потомства в национальной когорте рождения. Am J Psychiatry 2016; 173:799.
* Феркиу А, Сёке А, Лагерре А. и др. Исследование взаимосвязей между курением табака и шизофренией у родственников первой степени. Психиатрия 2012; 200:674.
* Селтен Дж.П., Хук Х.В. Объясняет ли неправильный диагноз эпидемию шизофрении среди иммигрантов из развивающихся стран в Западную Европу? Психиатрия, эпидемиолог Soc, 2008; 43:937.
* Youngmann R, Pugachova I, Zilber N. Паттерны психиатрической госпитализации среди эфиопских и бывших иммигрантов из Советского Союза и лиц, родившихся в Израиле. Психиатрическая служба 2009; 60:1656.
* Коид Дж.В., Киркбрайд Дж.Б., Баркер Д., и др. Повышение заболеваемости всеми психозами среди мигрантских групп: результаты исследования психоза первого эпизода в Восточном Лондоне. Главная психиатрия 2008; 65:1250.
* МакГрат Дж.Дж., Айлс Д.В., Педерсен К.Б. и др. Неонатальный статус витамина D и риск шизофрении: исследование на основе популяционного случая-контроль. Главная психиатрия 2010; 67:889.
* Weinberger DR. О правдоподобности «гипотезы нейроразвития» шизофрении. Нейропсихофармакология, 1996; 14:1 S.
* Пантелис С., Велакулис Д., МакГорри П.Д. и др. Нейроанатомические аномалии до и после начала психоза: сравнение поперечного и продольного МРТ. Lancet 2003; 361:281.
* Кешаван MS, Anderson S, Pettegrew JW. Шизофрения связана с чрезмерной синаптической обрезкой префронтальной коры? Пересмотр гипотеза Файнберга. J Psychiatr Res 1994; 28:239.
* Вайнбергер Д.Р. Последствия нормального развития мозга для патогенеза шизофрении. Главная психиатрия 1987; 44:660.
* Файнберг И. Шизофрения: вызванная ошибкой в программированной синаптической элиминации в подростковом возрасте? J Psychiatr Res 1982-1983; 17:319.
* Шталь С.М. Помимо гипотезы дофамина при шизофрении, три нейронные сети психоза: дофамин, серотонин и глутамат. CNS Spectr 2018; 23:187.
* Таунсенд Л., Пиллингер Т., Селваджи П., и др. Метаболизм глюкозы в мозге при шизофрении: систематический обзор и мета-анализ исследований 18FDG-PET при шизофрении. Psychol Med 2023; 53:4880.
* Бенджамин К.Дж.М., Чен К., Джаффе А.Е. и др. Анализ транскриптома хвостатого ядра у людей с шизофренией выявляет влияние антипсихотиков и новых генов риска. Nat Neurosci 2022; 25:1559.
* Фишер BA, Киркпатрик B, Карпентер WT. Нейробиология негативных симптомов и синдрома дефицита. В: Справочник по нейрохимии и молекулярной нейробиологии: шизофрения, 3-е изд., Javitt DC, Kantrowitz JT (ред.), Springer Science and Business Media LLC, Нью-Йорк, 2009. Том 27, стр. 507.
* Goldman-Rakic PS, Castner SA, Svensson TH, и др. Нацеление на рецептор дофамина D1 при шизофрении: инсайты для когнитивных нарушений. Психофармакология (Берлин), 2004; 174:3.
* Spring MG, Nautiyal KM. Стриатальные сигналы высвобождения серотонина — ценность вознаграждения. J Neurosci 2024; 44.
* Кануль-Медина Г., Лопес-Печ Г., Хименес-Трехо Ф. Глобальные исследования в области шизофрении и серотонина: библиометрический анализ. Front Psychiatry 2024; 15:1436906.
* Хан А., Рид М.Б., Мургаш М., и др. Динамика синтеза серотонина у человека по-разному связана с ожиданием вознаграждения и обратной связью. Mol Psychiatry 2025; 30:600.
* Фусар-Поли П., Папанастасиу Э., Шталь Д., и др. Лечение негативных симптомов при шизофрении: метаанализ 168 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Schizophr Bull 2015; 41:892.
* Осуго М, Уайтхерст Т, Эррицо Д. и др. Роль серотонина в нейробиологии шизофрении и его связь с негативными симптомами. Психиатрия JAMA 2026; 83:185.
* Бугарски-Кирола D, Liu IY, Arango C, Marder SR. Рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3 для оценки эффективности и безопасности пимавансерина как дополнительного лечения негативных симптомов шизофрении (ADVANCE-2) у пациентов с преобладающими негативными симптомами. Schizophr Bull 2026; 52.
* Дэвидсон М., Сауд Дж., Стэнер С., и др. Эффективность и безопасность ролуперидона для лечения негативных симптомов шизофрении. Schizophr Bull 2022; 48:609.
* Джавитт DC, Zukin SR. Недавние достижения в фенциклидиновой модели шизофрении. Am J Psychiatry 1991; 148:1301.
* Лахти А.С., Вайлер М.А., Тамара Михаэлидис BA и др. Влияние кетамина на нормальных и шизофренических добровольцев. Нейропсихофармакология 2001; 25:455.
* Новички JW, Farber NB, Jevtovic-Todorovic V и др. Гипофункция NMDA-рецепторов, индуцированная кетамином, как модель нарушения памяти и психоза. Нейропсихофармакология, 1999; 20:106.
* Krystal JH, Karper LP, Seibyl JP и др. Субанестетические эффекты антагониста NMDA, кетамина, у людей. Психотомиметические, перцептивные, когнитивные и нейроэндокринные реакции. Главная психиатрия, 1994; 51:199.
* Геддес AE, Хуанг XF, Ньюэлл KA. Обратная сигнализация между субъединицами NR2 рецептора NMDA и нейрегулином-1 и их ролью при шизофрении. Прог-нейропсихофармакол-биол-психиатрия 2011; 35:896.
* Schwarcz R, Rassoulpour A, Wu HQ и др. Повышенное содержание кортикальных кинуренатов при шизофрении. Биологическая психиатрия 2001; 50:521.
* Эрхардт С, Швилер Л, Нильссон Л. и др. Гипотеза кинуреновой кислоты при шизофрении. Физиол Бихав, 2007; 92:203.
* Бойесен KB, Ebdrup BH, Jessen K, и др. Реакция на лечение после 6 и 26 недель связана с базовым уровнем глутамата и ГАМК у пациентов с психозом, наивными в антипсихотиках. Psychol Med 2020; 50:2182.
* Kiemes A, Davies C, Kempton MJ и др. GABA, глутамат и нейронная активность: систематический обзор с мета-анализом мультимодальных исследований 1H-MRS-fMRI. Front Psychiatry 2021; 12:644315.
* Бьюкенен Р.В., Джавитт Д.С., Мардер С.Р. и др. Исследование когнитивных и отрицательных симптомов при шизофрении (CONSIST): эффективность глутаматергических препаратов при негативных симптомах и когнитивных нарушениях. Am J Psychiatry 2007; 164:1593.
* Патил СТ, Чжан Л., Мартеньи Ф. и др. Активация mGlu2/3 рецепторов как новый подход к лечению шизофрении: рандомизированное клиническое исследование фазы 2. Nat Med 2007; 13:1102.
* Хасимото Т, Волк Д.В., Эгган С.М. и др. Дефициты экспрессии генов в подклассе нейронов ГАМК в префронтальной коре у пациентов с шизофренией. J Neurosci 2003; 23:6315.
* Guidotti A, Auta J, Davis JM и др. Снижение экспрессии реелина и глутаминовой кислоты декарбоксилазы67 (GAD67) при шизофрении и биполярном расстройстве: посмертное исследование мозга. Главная психиатрия 2000; 57:1061.
* Пьерри Дж.Н., Шодри А.С., Ву Ту, Льюис Д.А. Изменения в концах аксонов нейрона люстры в префронтальной коре у пациентов с шизофренией. Am J Psychiatry 1999; 156:1709.
* Ву ТУ, Уайтхед РЕ, Мельхицки ДС, Льюис ДА. Подкласс префронтальных гамма-аминомасляной кислотных аксонов селективно изменяется при шизофрении. Проц Национальной академии наук в США, 1998; 95:5341.
* Volk D, Austin M, Pierri J и др. ГАМК-транспортер-1 мРНК в префронтальной коре при шизофрении: снижение экспрессии в подгруппе нейронов. Am J Psychiatry 2001; 158:256.
* Volk DW, Pierri JN, Fritschy JM и др. Обратные изменения пре- и постсинаптических ингибиторных маркеров на входах клеток люстры в пирамидальные нейроны при шизофрении. Cereb Cortex 2002; 12:1063.
* Кинон Б.Дж., Чжан Л., Миллен Б.А. и др. Многоцентровое, стационарное исследование фазы 2, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование диапазона дозы LY2140023 моногидрата у пациентов с шизофренией DSM-IV. J Clin Psychopharmacol 2011; 31:349.
* Учок А, Полат А, Бозкурт О, Метерис Х. Курение сигарет у пациентов с шизофренией и биполярными расстройствами. Психиатрия Clin Neurosci 2004; 58:434.
* де Леон Дж, Диас Ф. Дж. Мета-анализ мировых исследований демонстрирует связь между шизофренией и поведением, связанным с курением табака. Schizophr Res 2005; 76:135.
* Уильямс Дж.М., Ганди К.К., Лу С.Е. и др. Более высокий уровень никотина при шизофрении по сравнению с контролем после курения одной сигареты. Никотин Тоб Рес 2010; 12:855.
* Олинси А, Янг Д.А., Фридман Р. Повышенный уровень никотинового метаболита котинина у курильщиков с шизофренией по сравнению с другими курильщиками. Биологическая психиатрия, 1997; 42:1.
* Авила М.Т., Шерр Дж.Д., Хонг Э. и др. Влияние никотина на ведущие саккады во время плавных движений глаз у курильщиков и некурящих с шизофренией. Нейропсихофармакология, 2003; 28:2184.
* Олинси А, Джонсон ЛЛ, Росс РГ. Различие влияния курения сигарет на выполнение плавного преследования и саккадической функции движения глаз при шизофрении. Психиатрия 2003; 117:223.
* Шерр Дж.Д., Майерс С., Авила М.Т. и др. Влияние никотина на специфические показатели отслеживания глаз при шизофрении. Biol Psychiatry 2002; 52:721.
* Adler LE, Hoffer LD, Wiser A, Freedman R. Нормализация слуховой физиологии при курении сигарет у пациентов с шизофренией. Am J Psychiatry 1993; 150:1856.
* Олинси А., Харрис Дж.Г., Джонсон Л.Л. и др. Доказательство концепции альфа-7-никотинового агониста при шизофрении. Главная психиатрия 2006; 63:630.
* Хонг Л.Е., Шредер М., Росс Т.Дж. и др. Никотин усиливает, но не нормализует зрение и связанную с ней мозговую сеть при шизофрении. Schizophr Bull 2011; 37:416.
* Фридман Р., Олинси А., Бьюкенен Р.В. и др. Первое исследование второго этапа никотинового агониста при шизофрении. Am J Psychiatry 2008; 165:1040.
* Мао Д, Галлахер К, МакГи Д.С. Никотиновая потенциация возбуждающих входов в вентральные тегментальные дофаминные нейроны. J Neurosci 2011; 31:6710.
* Jin Y, Yang K, Wang H, Wu J. Воздействие никотина на вентральные тегментальные срезы индуцирует глутаматергическую синаптическую пластичность дофаминовых нейронов. Synapse 2011; 65:332.
* Салливан Р.Дж., Аллен Дж.С., Отто С., и др. Влияние жевания бетеля (Areca catechu) на симптомы людей с шизофренией в Палау, Микронезия. Br J Psychiatry 2000; 177:174.
* Салливан Р.Дж., Андрес С., Отто С., и др. Влияние местного мускаринового препарата бетеля (Areca catechu) на симптомы шизофрении: лонгитюдное исследование в Палау, Микронезия. Am J Psychiatry 2007; 164:670.
* Дин Б., Баккер Г., Уэда Х.Р. и др. Растущее понимание роли мускариновых рецепторов в молекулярной патологии и лечении шизофрении. Нейронаука фронтовых клеток 2023; 17:1124333.
* Каул И, Савчак С., Клакстон А. и др. Эффективность ксаномелина и троспия хлорида при шизофрении: объединённые результаты трёх рандомизированных 5-недельных, двойно слепых, плацебо-контролируемых исследований EMERGENT. Шизофрения (Хайдельб) 2024; 10:102.
* Обзор Дина Б. IUPHAR о мускариновых рецепторах M1 и M4 как мишеней для лечения лекарственными средствами, релевантных для молекулярной патологии шизофрении. Pharmacol Res 2024; 210:107510.Тема 14804 Версия 39.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Schizophrenia in adults: Epidemiology and pathogenesis
Authors:Bernard A Fischer, MDRobert W Buchanan, MD Section Editor:Stephen Marder, MD Deputy Editor:Michael Friedman, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Schizophrenia is among the most disabling and economically catastrophic medical disorders. It is ranked by the World Health Organization as one of the top 10 illnesses contributing to the global burden of disease [1].

Characteristics of schizophrenia typically include positive symptoms, such as hallucinations and delusions; disorganized behavior; negative symptoms, such as anhedonia, lack of motivation, flat affect, and poverty of speech; and impairments in cognition, including attention, memory, and executive functions. The illness is commonly associated with impairments in social and occupational functioning [2]. Antipsychotic medications are the first-line treatment for schizophrenia. Evidence-based psychosocial interventions in conjunction with pharmacotherapy can help patients achieve recovery.

This topic discusses the epidemiology and pathogenesis of schizophrenia. Clinical manifestations, assessment, diagnosis, and course of schizophrenia are discussed separately. Anxiety and depression in schizophrenia are discussed separately. Psychosocial and pharmacologic treatments for schizophrenia are discussed separately, including long-acting antipsychotics, clozapine, and management of antipsychotic side effects. Evaluation and management of treatment resistant schizophrenia are also reviewed separately.

●(See  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis".)

●(See  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management".)

●(See  "Schizophrenia in adults: Pharmacotherapy with long-acting injectable antipsychotic medication".)

●(See  "Schizophrenia in adults: Psychosocial management".)

●(See  "Schizophrenia in adults: Assessment and treatment of co-occurring depression".)

●(See  "Schizophrenia in adults: Assessment and treatment of co-occurring anxiety".)

●(See  "Treatment-resistant schizophrenia".)

EPIDEMIOLOGY —

Schizophrenia occurs throughout the world. The prevalence of schizophrenia (ie, the number of cases in a population at any one time point) approaches 1 percent internationally. The incidence (the number of new cases annually) is approximately 1.5 per 10,000 people [3]. Age of onset is typically during adolescence; childhood and late-life onset (over 45 years) are less common. Slightly more men are diagnosed with schizophrenia than women (on the order of 1.4:1) [4], and women tend to be diagnosed later in life than men. Modal age of onset is between 18 and 25 for men and between 25 and 35 for women, with a second peak occurring around menopause [5]. There is also some indication that the prognosis is worse in men [6,7].

Co-occurring conditions — People with schizophrenia have higher rates of several psychiatric disorders than people without schizophrenia, including:

●Depressive disorders (see  "Schizophrenia in adults: Assessment and treatment of co-occurring depression")

●Anxiety and related disorders: social anxiety disorder, posttraumatic stress disorder, and obsessive-compulsive disorder (see  "Schizophrenia in adults: Assessment and treatment of co-occurring anxiety")

●Alcohol and other substance use disorders (see  "Co-occurring schizophrenia and substance use disorder: Epidemiology, clinical features, assessment, and diagnosis")

People with schizophrenia are also at greater risk for co-occurring conditions, such as metabolic and neurologic problems. (See  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Associated physical manifestations'.)

Risk factors — A number of epidemiologic risk factors have been associated with the development of schizophrenia [8], including:

●Living in an urban area [9,10]

●Immigration [11,12]

●Obstetrical complications [13]

●Late winter-early spring birth – Perhaps reflecting exposure to influenza virus during neural development

●Advanced paternal age at conception [14] – May be associated with an increased risk of de novo mutations [15]

●Cannabis use and cigarette smoking [16,17]

●Childhood adversity [18]

Environmental risk factors for schizophrenia are discussed below. (See 'External factors' below.)

Cost — The cost of schizophrenia is staggering. The estimated excess economic burden of schizophrenia in the United States has been approximated at $366.8 billion. This includes indirect and direct health care costs with indirect costs accounting for approximately $292 billion (79 percent). The largest drivers of indirect costs appear to be lost wages, premature mortality, and caregiving [19].

Deficit schizophrenia — Deficit schizophrenia, characterized by primary, enduring negative symptoms, seems to be a specific disease process within the larger syndrome of schizophrenia. Approximately 15 to 20 percent of the total schizophrenia population has the deficit form of schizophrenia [20-23]. They are more likely to be male and more likely to have relatives with schizophrenia than people with nondeficit schizophrenia [24-28]. As opposed to the excess of late winter-early spring births observed in schizophrenia in general, there is a disproportionate rate of summer births in the deficit group [20,29]. Examples of negative symptoms include anhedonia, asociality, blunted affect, lack of motivation, and poverty of speech. People with deficit schizophrenia are less likely to have co-occurring substance misuse disorders, depression, suicidal ideation and behavior, or delusions with high emotional content (such as jealous delusions) compared to nondeficit schizophrenia [30-32]. (See  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Negative symptoms'.)

PATHOGENESIS —

There is considerable evidence to suggest that the pathophysiology of schizophrenia proceeds from a complex interaction between genes and the environment. Schizophrenia likely represents a syndrome comprised of multiple diseases that present with similar signs and symptoms [33]. This heterogeneity complicates the elucidation of the etiologic and pathophysiologic factors that underlie the group of disorders. In addition, schizophrenia appears to be a uniquely human condition, which limits the utility of animal models and further complicates the elucidation of the etiopathophysiology of the disorder [34].

Genetic factors — Twin studies were the first studies to provide compelling evidence for the role of genetic factors in the etiology of schizophrenia. These studies were conducted in monozygotic and dizygotic twins to examine the concordance rates of schizophrenia within the twin pairs. The observed concordance rate in monozygotic twins, who share 100 percent of their genes, is approximately 40 to 50 percent, whereas the observed concordance rate in dizygotic twins, who share 50 percent of their genes, is approximately 10 to 15 percent. [34-36]. The increased concordance rate of schizophrenia in monozygotic compared to dizygotic twins suggests a strong genetic component to schizophrenia. The offspring of the unaffected monozygotic twins are at increased risk of schizophrenia, which further supports the existence of a genetic predisposition for the illness. The fact that the monozygotic twin concordance rate is less than 100 percent, however, suggests that nongenetic, environmental factors are also involved in the development of the illness [34-36]. Adoption studies have provided further evidence for the presence of genetic risk factors.

Although there is abundant evidence for genetic risk factors, the specific genes involved in the etiology of schizophrenia have not been identified. Initial studies have used genetic linkage or candidate gene approaches to identify several specific genes as candidates for a role in the development of schizophrenia  (table 1).

The mapping of the human genome has allowed for the study of associations between gene variants and risk or occurrence of diseases (ie, genome-wide association studies [GWAS]). The results of GWAS of schizophrenia support a polygenic model, in which multiple genes with additive small effects lead to the disorder. As many as 500,000 single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been tested in GWAS for association with schizophrenia. In an initial GWA study of over 35,000 cases and 110,000 controls, 108 SNPs were found to have a significant association with schizophrenia [37]. The identified genetic loci supported the involvement of the dopaminergic and glutamatergic neurotransmitter systems in the pathophysiology of schizophrenia. The study also replicated previous studies that have shown an association between genes of the major histocompatibility complex (MHC), which support immune functions, and schizophrenia. A 2016 study of the MHC locus demonstrated that expression of complement component 4 allele A (C4A) was proportional to the risk of having schizophrenia [38]. C4 expression and activity were then tested in mouse models and shown to be related to adolescent pruning of brain synapses. These findings are consistent with decreased “neuropil,” or dendritic density, which has been reliably observed in people with schizophrenia [39]. In the largest GWAS of schizophrenia (76,755 cases and 243,649 controls), 287 SNPs were found to have a significant association with schizophrenia, with multiple SNPs related to genes that are implicated in synaptic biology [40]. (See  "Genetic association and GWAS studies: Principles and applications".)

Another attempt to delineate the genetics of schizophrenia is the evaluation of copy number variants (CNVs), which are genes that have been duplicated or deleted. People with schizophrenia have been found to have higher rates of CNVs. The most frequent CNV associated with schizophrenia is a deletion on the long arm of chromosome 22 (22q11) [41]. (See  "Genetic association and GWAS studies: Principles and applications".)

Finally, there has been considerable interest in the potential role that epigenetics may play in the etiology of schizophrenia [42]. Epigenetics refers to the chemical modification of DNA and histones, the proteins that are involved in the packaging of DNA in the nucleus. These epigenetic modifications are of particular interest in schizophrenia, since they provide a mechanism for the translation of environmental risk factors into altered gene function. There have been several small sample studies conducted in people with a first episode of psychosis [43]. These studies provide evidence for epigenetic alterations in schizophrenia, but they have not been able to demonstrate a consistent set of abnormalities [43].

External factors

Obstetrical complications — Various perinatal problems, grouped together for analysis as “obstetrical complications,” increase the risk of later development of schizophrenia two-fold [13]. These perinatal problems include:

●Hemorrhage

●Preterm labor

●Blood-group incompatibilities

●Fetal hypoxia

●Maternal infection (see 'Infections' below)

The accuracy of these data, based on maternal recall many years after childbirth, has been questioned, but studies suggest that the risk does not appear to be influenced by inaccurate memories [44,45]. The association between obstetrical complications and the development of schizophrenia has also been observed in data from medical records, which do not rely on recall [13]. The presence of obstetrical complications may interact with genetic risk for the illness, such that the liability for schizophrenia explained by genetic factors is significantly greater in the offspring of women who had perinatal complications, than those who did not [46].

In studies based on subsequent hospital records, pregnancy during famines in the Netherlands (1944 through 1945) [47] and in China (1959 through 1961) [48,49] has been associated with a two-fold risk of schizophrenia in the offspring. The results of these studies indicate that maternal nutrition is a critical factor in the development of schizophrenia. Other, related factors associated with an increased risk of subsequently developing schizophrenia include being the product of an unwanted pregnancy [50] and the prenatal death of the father [51].

Increased prenatal maternal stress has been proposed as the common pathophysiologic mechanism underlying risk factors, such as famine, bereavement, and antenatal infection. An animal model provides some support for this theory [52].

Infections — Several epidemiologic findings have suggested a possible role of certain infectious agents as potential risk factors for the development of schizophrenia:

●Numerous epidemiologic studies have found an increase in schizophrenia prevalence in cohorts born during influenza epidemics [53].

•The increased risk for schizophrenia among those born in the late winter-early spring could possibly reflect increased maternal exposure to influenza virus during prenatal neural development.

●High maternal IgG antibodies to the parasite toxoplasma gondii have been found to increase the relative risk of developing schizophrenia in offspring by approximately 60 to 70 percent [54,55].

●Studies have varied on whether herpes simplex virus type 2 maternal infection increases the risk for schizophrenia; some studies have found increased risks between 60 percent to more than 400 percent [56,57], while other studies have found no increased risk [58].

●Other infectious agents associated with schizophrenia appear to have an influence outside the model of perinatal exposure of the affected individual. As examples:

•Higher maternal levels of IgG to toxoplasma gondii are related to the later development of schizophrenia in the mother herself [59].

•Measles antibodies are higher in people with schizophrenia, especially in those with recent-onset of psychosis, than controls [60].

•Bacterial infections during childhood, which lead to hospitalization, are related to an increased risk for developing schizophrenia [61,62].

The mechanism by which infections increase the risk of schizophrenia is unclear. There is little evidence to suggest that the risk is associated with direct damage by the infectious agent to the central nervous system (CNS). A study comparing individuals hospitalized for meningitis as children to a control group who were hospitalized with gastroenteritis as children found no difference in the risk of later hospitalization for schizophrenia [63]. A more likely explanation is that infection by certain agents triggers an immune response in a mother that is passed through the placenta to the developing fetus, which compromises the blood brain barrier and allows antibodies, which cross-react with CNS proteins, to enter into the developing nervous system [64]. Early childhood infections could also initiate an immune response and lead to a general state of increased inflammation. (See 'Inflammation' below.)

Inflammation — Increased immune system activation leads to higher levels of circulating pro-inflammatory cytokines. Increased pro-inflammatory cytokine levels have been frequently observed in schizophrenia [65]. Cytokines can alter the blood-brain barrier, or be produced locally in the CNS by activated microglia, and may be responsible for psychosis, its exacerbation, or cognitive impairments [66]. The actions of antipsychotic drugs may be partially mediated by the anti-inflammatory effects of these agents [67].

In addition to associations between schizophrenia and some infections, there is other evidence for abnormal immune activation in people with schizophrenia. (See 'Infections' above.)

Autoimmune disorders that have been associated with a higher prevalence of schizophrenia include [68,69]:

●Acquired hemolytic anemia

●Bullous pemphigoid

●Celiac disease

●Interstitial cystitis

●Thyrotoxicosis

(A notable exception is rheumatoid arthritis, in which schizophrenia rates are lower than expected based on rates in the general population [70]. People with schizophrenia are also more likely to have circulating antibodies to proteins common in most Western diets, such as gluten [71,72] and casein [73,74].)

Clinical trials of anti-inflammatory agents for psychosis have been spurred, in part, by these findings.

Inflammation in people with schizophrenia may also be responsible for some of the disorder’s associated conditions such as heart disease (through decreased elasticity of inflamed blood vessels) and diabetes (See  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Metabolic disturbances'.)

Cannabis use — Epidemiologic studies suggest that cannabis use is a risk factor for the development of psychosis [75-84]. The increased risk posed by cannabis use depends on other risk factors, such as family history. In contrast to the psychotomimetic properties of delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), the cannabis ingredient cannabidiol (CBD) has been shown to attenuate psychotic symptoms [85,86]. The mechanism by which CBD exerts this potential effect is unknown. (See  "Cannabis use and disorder: Epidemiology, pharmacology, comorbidities, and adverse effects", section on 'Psychiatric effects'.)

Cigarette smoking — Cigarette smoking has been associated with schizophrenia. Smoking may confer a risk of developing schizophrenia or there may be a common, underlying risk factor for both the development of schizophrenia and smoking. In a prospective study including over 900,000 individuals, the incidence of newly diagnosed schizophrenia (or nonaffective psychosis) was higher in smokers than in nonsmokers (adjusted incidence rate ratio 3.32, 95% CI 2.67-4.14 in males and 2.13, 95% CI 1.76-2.57 in females) [87]. The risk was found to be dose dependent, with individuals identifying as heavy smokers at greater risk of diagnosis with schizophrenia than those identifying as moderate or light smokers.

Studies of the effect of cigarette smoking during pregnancy on the risk for the development of schizophrenia have been mixed. The first study to use serum cotinine as a biomarker for smoking, however, found cigarette smoking during pregnancy significantly increases the odds of schizophrenia in the offspring (odds ratio 3.41, 95% CI 1.86-6.24). This study was based on a Finnish national health registry and included 977 cases of schizophrenia [88].

Although this finding could be related to nicotinic acetylcholine perturbations during development or fetal hypoxia, it may simply reflect genetic risk. It is well known that first-degree relatives of people with schizophrenia have higher rates of smoking compared with the relatives of healthy controls [89].

Immigration — Numerous studies in multiple countries have observed a higher prevalence of schizophrenia in immigrant populations compared with native-born populations [11,12]. This increased relative risk can be as high as four-fold, depending on the study. An increased risk appears to extend to second-generation immigrants as well [12].

Several possible explanations for the association between immigrants and schizophrenia have been proposed:

●Schizophrenia may be overdiagnosed in immigrant populations; however, further research suggests that this cannot entirely explain the increase in risk observed [90].

●In people with either a genetic or neurodevelopmental biologic risk for schizophrenia, stress can play a role in the ultimate development of the disorder. In this way, the stress of immigration, becoming part of an outsider group, may contribute to the development of schizophrenia. Studies have found associations between the amount of social discrimination experienced by immigrant groups and the rates of schizophrenia in the group; that is, immigrant groups experiencing more discrimination have higher rates of schizophrenia than immigrant groups experiencing lower rates of social discrimination. This finding has been observed in several immigrant groups in several countries:

•Ethiopian immigrants to Israel [91]

•Moroccan immigrants to the Netherlands [12]

•Caribbean immigrants to the United Kingdom [92]

●The increased risk of schizophrenia in immigrants may be related to vitamin D deficiency, especially among individuals who move to more northern latitudes [93].

Childhood adversity — Childhood adversity includes physical, psychologic or sexual abuse and parental separation [8]. In a meta-analysis of 36 cross-sectional and prospective studies, childhood adversities were found to be significantly related to the occurrence of positive psychotic symptoms or a mental illness with psychosis, including schizophrenia (odds ratio 2.8). The estimated population attributable risk was 33 percent [18].

Neurodevelopment, neuropathology, and vulnerabilities — Schizophrenia is a neurodevelopmental disorder with neuropathologic changes that may begin in utero [94].

Brain morphology and neuropathology — Studies including people with prodromal symptoms or a first episode of psychosis have shown reductions in gray matter volumes in multiple brain regions, including prefrontal, and superior and medial temporal lobes [95]. The neuroanatomical changes in the early stages of psychosis appear beyond those associated with normal development [96].

Increasing evidence suggests that the neuropathologic changes in the prodrome and first episode of psychosis are dynamic and may differ from what is observed in the more chronic forms of the illness. This neuroplasticity in early psychosis may offer a window of opportunity to alter the course of the illness.

Vulnerability to insults — Pre- or perinatal neurodevelopmental abnormalities are likely to lead to a vulnerability to postpubertal insults that contribute to the accelerated loss of gray matter and aberrant connectivity in the cortical regions of vulnerable individuals. Additionally, external factors, such as substance use, stress, and maternal infection, may contribute to the pathophysiologic process(es) [96-98]. (See 'External factors' above.)

While disturbances of neurodevelopment early in life may be necessary for the future emergence of the illness, environmental influences during the late adolescent period may contribute to the emergence of a first episode of psychosis via a range of possible interconnected neuropathologic mechanisms. Examples of this include: increased hypothalamic pituitary axis activity, N-methyl-D-aspartate receptor hypofunction, glutamatergic or dopaminergic transmission abnormalities, reduced neuroplasticity, and neuroinflammation [99].

Hypofrontality/brain glucose metabolism — Decreased glucose metabolism, particularly in the frontal cortex, may be a contributing factor to the pathophysiology of schizophrenia. Hypofrontality is theorized to be related to the negative and cognitive symptoms that are pervasive and often refractory to treatment in schizophrenia. In a meta-analysis of 36 studies including 1335 participants, regional brain glucose metabolism in participants with schizophrenia were compared to healthy controls [100]. Frontal absolute glucose metabolism and metabolism relative to whole brain were lower in participants with chronic schizophrenia than controls or those with first episode of psychosis, with differences most pronounced in the medicated participants with schizophrenia. Differences were not found in parietal, temporal, occipital lobe, or thalamic metabolism in participants with schizophrenia versus controls. Although this meta-analysis could not determine whether the decreased glucose metabolism observed in the frontal cortex of people with schizophrenia is a result of chronic illness, a cause of chronic illness, or whether it is related to medication exposure, it supports a relationship between hypofrontality and schizophrenia.

Neurotransmitters

Dopamine — The vast majority of drugs with antipsychotic properties block the dopaminergic D2 receptor, a finding that has led to the dopamine hypothesis of schizophrenia, in which excess dopamine in the mesolimbic tract has been hypothesized to cause positive psychotic symptoms. The mechanisms that underlie this alteration in dopamine activity has been the focus of considerable study. Research suggests that decreased activity of the presynaptic D2 autoreceptor may represent the underlying cause of the excess mesolimbic dopamine [101].

However, if dopamine were the sole neurotransmitter disrupted in schizophrenia, then antipsychotics would be universally and completely effective for these symptoms, but, despite adequate antipsychotic treatment, many people with schizophrenia continue to exhibit positive symptoms. Therefore, it is likely that dysfunction in other neurotransmitter systems is required to explain why many people with the illness exhibit only a partial reduction in positive symptoms, and why clozapine, the most efficacious antipsychotic in schizophrenia, is a weak D2 antagonist.

Decreased dopamine in the prefrontal cortex (largely affecting the D1 receptor) may be responsible for some of the cognitive and negative symptoms observed in schizophrenia [102,103]. (See  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Clinical manifestations'.)

Serotonin — Serotonin has been implicated in nonclinical studies of reward processing, and altered brain serotonin release may be related to the pathophysiology of schizophrenia [104-107].

In an observational study, 54 participants (26 diagnosed with schizophrenia; 28 healthy controls) underwent positron emission tomography (PET) scanning to determine frontal cortex serotonin release (ie, displacement from receptors in frontal cortex) [108]. Frontal cortex serotonin release in participants with schizophrenia, as compared with healthy controls, was greater after a single dose of oral amphetamine (standard deviation ±18 percent, 95% CI 2.5-33.6 percent). A positive association was reported between frontal cortex serotonin displacement and both the severity of negative symptoms and poorer overall functioning. Although the study did not control for depressive symptoms, the results suggest an overactive serotonergic system in schizophrenia may be associated with negative symptoms; however, serotonin regulation has demonstrated mixed results as a potential target to treat negative symptoms in schizophrenia [107,109,110]. (See  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Negative symptoms' and  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Deficit schizophrenia'.)

Glutamate — Glutamate is the major CNS excitatory neurotransmitter. Hypofunction of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor has been hypothesized to contribute to the pathology of schizophrenia [111]. Evidence comes from:

●Clinical observations of people who have misused phencyclidine (a NMDA receptor antagonist)

●Challenge studies using ketamine (a NMDA receptor antagonist) [112-114]

●Genetic findings [111]

●Postmortem studies [115]

●Studies measuring the levels of endogenous NMDA receptor agonists and antagonists in the CNS of people with schizophrenia [116-118]

●Magnetic resonance spectroscopy studies [119]

Clinical trials with agents that enhance glutamatergic neurotransmission have had varied results depending on the mechanism of the agent used [120,121]. (See  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management".)

Gamma-amino-butyric acid — Gamma-aminobutyric acid (GABA) is the major CNS inhibitory neurotransmitter. GABAergic interneurons are important for regulation of prefrontal cortical function, through their modulation of glutamatergic pyramidal cells. Several lines of evidence suggest that these interneurons are dysfunctional in people with schizophrenia [118,122-127].

●Postmortem studies in people with schizophrenia have found decreased levels of glutamic acid decarboxylase (GAD67) mRNA expression in the prefrontal cortex [128].

●In people with schizophrenia with decreased GAD67, there is a decrease in the density of chandelier cell connections with the pyramidal cell axon initial segment [128] and in the immunoreactivity of the GABA plasma membrane transporter-1 in chandelier cell axon terminals [128].

●There appears to be a decrease in GABA reuptake transporter mRNA levels [128] and an increase in GABAA alpha-2 subunit density on the axon initial segment [128], both of which may be compensatory shifts.

Acetylcholine — There is evidence of cholinergic dysfunction in both nicotinic and muscarinic receptor types in schizophrenia.

●The observation of increased smoking behaviors in people with schizophrenia [129-132] led to the hypothesis that nicotine, which stimulates a subset of acetylcholine receptors, is correcting a fundamental neurochemical problem in schizophrenia. Treatment with nicotine or a nicotinic cholinergic drug can normalize some eye-tracking and electroencephalogram (EEG) abnormalities observed in people with schizophrenia [133-137] and may acutely improve some aspects of cognition [138,139]. However, nicotinic acetylcholine receptors can affect many other neurotransmitter systems (eg, nicotine can enhance current mediated by glutamate receptors in dopamine neurons of the rat ventral tegmentum [140,141]), and so it is not clear whether the cholinergic system is primarily disrupted in schizophrenia or the disruption is secondary to other pathologic characteristics of the illness.

●Similar to the observation regarding smoking, two studies noted that people in Palau with schizophrenia who chew the betel nut (which is misused for its CNS effects, chiefly caused by the muscarinic agonist arecoline) have fewer positive symptoms than nonchewers [142,143]. Radioligand and postmortem studies have demonstrated decreased M1 and M4 binding in cortical, hippocampal and striatal areas in people with schizophrenia compared to healthy controls [144]. Furthermore, there appears to be a distinct cortical pattern (eg, dorsolateral frontal, parietal) compared to people with other disorders such as Alzheimer disease and major depressive disorder [144]. Xanomeline (an agonist at M1 and M4 receptors, in combination with the peripheral anticholinergic, trospium, to enhance tolerability) decreases scores on the Positive and Negative Syndrome Scale compared with placebo in people with schizophrenia [145] (see  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management"). Other compounds targeting muscarinic receptors for schizophrenia treatment have had mixed results; however, this may be because of the receptor targeted (M1 or M4 rather than both M1 and M4) and/or the whether the compound targets allosteric versus orthosteric receptor sites [146].

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Psychotic disorders".)

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Schizophrenia** – Schizophrenia is among the most disabling and economically catastrophic medical disorders. Characteristic manifestations of schizophrenia typically include positive symptoms; disorganized speech; negative symptoms; and impairments in cognition. The illness is commonly associated with impaired social and occupational functioning. (See 'Introduction' above.)

●**Epidemiology **– Schizophrenia has a worldwide prevalence approaching 1 percent, with an incidence of approximately 1.5 new cases annually per 10,000 people. (See 'Epidemiology' above.)

●**Co-occurring conditions **– Individuals with schizophrenia have higher rates of co-occurring depression, anxiety disorders, substance use disorders, and suicidal ideation and behavior compared to people without schizophrenia. (See 'Co-occurring conditions' above.)

●**Deficit schizophrenia **– Approximately 15 to 20 percent of individuals with schizophrenia have the deficit form of schizophrenia, characterized by primary, enduring negative symptoms. (See 'Deficit schizophrenia' above and  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Negative symptoms'.)

●**Pathogenesis **– Although the pathogenesis of the disorder is unknown, schizophrenia is likely a heterogeneous syndrome comprised of multiple diseases that present with similar signs and symptoms. The disorder appears to proceed from a complex interaction between genes and external/environmental factors. (See 'Pathogenesis' above.)

•**Genetic factors** - Although there is abundant evidence for genetic risk factors, the specific genes involved in the etiology of schizophrenia have not been identified. Initial studies have used genetic linkage or candidate gene approaches to identify several specific genes as candidates for a role in the development of schizophrenia**.**

•**External factors** – Obstetrical complications, perinatal infection, inflammation, cannabis use, tobacco use, immigration and childhood adversities appear to play a role in the development of schizophrenia. (See 'External factors' above.)

•**Neurodevelopment, neuropathology, and vulnerabilities **– Schizophrenia is a neurodevelopmental disorder with neuropathologic changes that may begin in utero. (See 'Neurodevelopment, neuropathology, and vulnerabilities' above.)

•**Neurotransmitters** – Several neurotransmitter systems are involved in the pathology of schizophrenia including dopamine, glutamate, gamma-aminobutyric acid, and acetylcholine. These represent the current best targets for pharmacologic intervention in the disorder. (See 'Neurotransmitters' above.)

# REFERENCES

* Murray CJL, Lopez AD. The Global Burden of Disease, Harvard University Press, Cambridge, MA 1996. p.21.
* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5), American Psychiatric Association, 2013.
* McGrath J, Saha S, Chant D, Welham J. Schizophrenia: a concise overview of incidence, prevalence, and mortality. Epidemiol Rev 2008; 30:67.
* Abel KM, Drake R, Goldstein JM. Sex differences in schizophrenia. Int Rev Psychiatry 2010; 22:417.
* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual, Fourth Edition Text Revision (DSM-IV TR), American Psychiatric Publishing, Arlington 2000.
* Grossman LS, Harrow M, Rosen C, et al. Sex differences in schizophrenia and other psychotic disorders: a 20-year longitudinal study of psychosis and recovery. Compr Psychiatry 2008; 49:523.
* Usall J, Ochoa S, Araya S, et al. Gender differences and outcome in schizophrenia: a 2-year follow-up study in a large community sample. Eur Psychiatry 2003; 18:282.
* Vassos E, Sham P, Kempton M, et al. The Maudsley environmental risk score for psychosis. Psychol Med 2020; 50:2213.
* Krabbendam L, van Os J. Schizophrenia and urbanicity: a major environmental influence--conditional on genetic risk. Schizophr Bull 2005; 31:795.
* Pedersen CB, Mortensen PB. Evidence of a dose-response relationship between urbanicity during upbringing and schizophrenia risk. Arch Gen Psychiatry 2001; 58:1039.
* Werbeloff N, Levine SZ, Rabinowitz J. Elaboration on the association between immigration and schizophrenia: a population-based national study disaggregating annual trends, country of origin and sex over 15 years. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2012; 47:303.
* Bourque F, van der Ven E, Malla A. A meta-analysis of the risk for psychotic disorders among first- and second-generation immigrants. Psychol Med 2011; 41:897.
* Clarke MC, Harley M, Cannon M. The role of obstetric events in schizophrenia. Schizophr Bull 2006; 32:3.
* Miller B, Messias E, Miettunen J, et al. Meta-analysis of paternal age and schizophrenia risk in male versus female offspring. Schizophr Bull 2011; 37:1039.
* Kong A, Frigge ML, Masson G, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk. Nature 2012; 488:471.
* Marconi A, Di Forti M, Lewis CM, et al. Meta-analysis of the Association Between the Level of Cannabis Use and Risk of Psychosis. Schizophr Bull 2016; 42:1262.
* Gurillo P, Jauhar S, Murray RM, MacCabe JH. Does tobacco use cause psychosis? Systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry 2015; 2:718.
* Varese F, Smeets F, Drukker M, et al. Childhood adversities increase the risk of psychosis: a meta-analysis of patient-control, prospective- and cross-sectional cohort studies. Schizophr Bull 2012; 38:661.
* Krasa HB, Baumgardner JR, Brewer IP, et al. National and State Societal Costs of Schizophrenia in the US in 2024. JAMA Psychiatry 2026.
* Kirkpatrick B, Buchanan RW, Ross DE, Carpenter WT Jr. A separate disease within the syndrome of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2001; 58:165.
* Kirkpatrick B, Buchanan RW, Breier A, Carpenter WT Jr. Case identification and stability of the deficit syndrome of schizophrenia. Psychiatry Res 1993; 47:47.
* Amador XF, Kirkpatrick B, Buchanan RW, et al. Stability of the diagnosis of deficit syndrome in schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156:637.
* Carpenter WT Jr, Heinrichs DW, Wagman AM. Deficit and nondeficit forms of schizophrenia: the concept. Am J Psychiatry 1988; 145:578.
* Kirkpatrick B, Mitchell BD, DeLisi LE. Concordance of the deficit/nondeficit categorization in affected siblings. Schizophr Bull 2007; 33:282.
* Kirkpatrick B, Castle D, Murray RM, Carpenter WT Jr. Risk factors for the deficit syndrome of schizophrenia. Schizophr Bull 2000; 26:233.
* Dollfus S, Ribeyre JM, Petit M. Family history and deficit form in schizophrenia. Eur Psychiatry 1996; 11:260.
* Kirkpatrick B, Ross DE, Walsh D, et al. Family characteristics of deficit and nondeficit schizophrenia in the Roscommon Family Study. Schizophr Res 2000; 45:57.
* Ross DE, Kirkpatrick B, Karkowski LM, et al. Sibling correlation of deficit syndrome in the Irish study of high-density schizophrenia families. Am J Psychiatry 2000; 157:1071.
* Messias E, Kirkpatrick B, Bromet E, et al. Summer birth and deficit schizophrenia: a pooled analysis from 6 countries. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:985.
* Fenton WS, McGlashan TH. Antecedents, symptom progression, and long-term outcome of the deficit syndrome in schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 151:351.
* Kirkpatrick B, Amador XF, Flaum M, et al. The deficit syndrome in the DSM-IV Field Trial: I. Alcohol and other drug abuse. Schizophr Res 1996; 20:69.
* Kirkpatrick B, Buchanan RW, Breier A, Carpenter WT Jr. Depressive symptoms and the deficit syndrome of schizophrenia. J Nerv Ment Dis 1994; 182:452.
* Fischer BA, Carpenter WT Jr. Will the Kraepelinian dichotomy survive DSM-V? Neuropsychopharmacology 2009; 34:2081.
* Kringlen E. Twin studies in schizophrenia with special emphasis on concordance figures. Am J Med Genet 2000; 97:4.
* Cardno AG, Marshall EJ, Coid B, et al. Heritability estimates for psychotic disorders: the Maudsley twin psychosis series. Arch Gen Psychiatry 1999; 56:162.
* Cannon TD, Kaprio J, Lönnqvist J, et al. The genetic epidemiology of schizophrenia in a Finnish twin cohort. A population-based modeling study. Arch Gen Psychiatry 1998; 55:67.
* Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature 2014; 511:421.
* Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, et al. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature 2016; 530:177.
* Glausier JR, Lewis DA. Dendritic spine pathology in schizophrenia. Neuroscience 2013; 251:90.
* Trubetskoy V, Pardiñas AF, Qi T, et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature 2022; 604:502.
* Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, et al. Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. Nature 2008; 455:232.
* Smigielski L, Jagannath V, Rössler W, et al. Epigenetic mechanisms in schizophrenia and other psychotic disorders: a systematic review of empirical human findings. Mol Psychiatry 2020; 25:1718.
* Lockwood L, Miller B, Youssef NA. Epigenetics and first-episode psychosis: A systematic review. Psychiatry Res 2022; 307:114325.
* Buka SL, Goldstein JM, Seidman LJ, Tsuang MT. Maternal recall of pregnancy history: accuracy and bias in schizophrenia research. Schizophr Bull 2000; 26:335.
* Walshe M, McDonald C, Boydell J, et al. Long-term maternal recall of obstetric complications in schizophrenia research. Psychiatry Res 2011; 187:335.
* Ursini G, Punzi G, Chen Q, et al. Convergence of placenta biology and genetic risk for schizophrenia. Nat Med 2018; 24:792.
* Susser E, Neugebauer R, Hoek HW, et al. Schizophrenia after prenatal famine. Further evidence. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:25.
* St Clair D, Xu M, Wang P, et al. Rates of adult schizophrenia following prenatal exposure to the Chinese famine of 1959-1961. JAMA 2005; 294:557.
* Xu MQ, Sun WS, Liu BX, et al. Prenatal malnutrition and adult schizophrenia: further evidence from the 1959-1961 Chinese famine. Schizophr Bull 2009; 35:568.
* Myhrman A, Rantakallio P, Isohanni M, et al. Unwantedness of a pregnancy and schizophrenia in the child. Br J Psychiatry 1996; 169:637.
* Huttunen MO, Niskanen P. Prenatal loss of father and psychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry 1978; 35:429.
* Koenig JI, Elmer GI, Shepard PD, et al. Prenatal exposure to a repeated variable stress paradigm elicits behavioral and neuroendocrinological changes in the adult offspring: potential relevance to schizophrenia. Behav Brain Res 2005; 156:251.
* Brown AS, Derkits EJ. Prenatal infection and schizophrenia: a review of epidemiologic and translational studies. Am J Psychiatry 2010; 167:261.
* Mortensen PB, Nørgaard-Pedersen B, Waltoft BL, et al. Toxoplasma gondii as a risk factor for early-onset schizophrenia: analysis of filter paper blood samples obtained at birth. Biol Psychiatry 2007; 61:688.
* Brown AS, Schaefer CA, Quesenberry CP Jr, et al. Maternal exposure to toxoplasmosis and risk of schizophrenia in adult offspring. Am J Psychiatry 2005; 162:767.
* Buka SL, Cannon TD, Torrey EF, et al. Maternal exposure to herpes simplex virus and risk of psychosis among adult offspring. Biol Psychiatry 2008; 63:809.
* Buka SL, Tsuang MT, Torrey EF, et al. Maternal infections and subsequent psychosis among offspring. Arch Gen Psychiatry 2001; 58:1032.
* Brown AS, Schaefer CA, Quesenberry CP Jr, et al. No evidence of relation between maternal exposure to herpes simplex virus type 2 and risk of schizophrenia? Am J Psychiatry 2006; 163:2178.
* Pedersen MG, Stevens H, Pedersen CB, et al. Toxoplasma infection and later development of schizophrenia in mothers. Am J Psychiatry 2011; 168:814.
* Dickerson F, Stallings C, Origoni A, et al. Antibodies to measles in individuals with recent onset psychosis. Schizophr Res 2010; 119:89.
* Blomström Å, Karlsson H, Svensson A, et al. Hospital admission with infection during childhood and risk for psychotic illness--a population-based cohort study. Schizophr Bull 2014; 40:1518.
* Nielsen PR, Benros ME, Mortensen PB. Hospital contacts with infection and risk of schizophrenia: a population-based cohort study with linkage of Danish national registers. Schizophr Bull 2014; 40:1526.
* Weiser M, Werbeloff N, Levine A, et al. CNS infection in childhood does not confer risk for later schizophrenia: a case-control study. Schizophr Res 2010; 124:231.
* Benros ME, Nielsen PR, Nordentoft M, et al. Autoimmune diseases and severe infections as risk factors for schizophrenia: a 30-year population-based register study. Am J Psychiatry 2011; 168:1303.
* Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry 2011; 70:663.
* Monji A, Kato T, Kanba S. Cytokines and schizophrenia: Microglia hypothesis of schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci 2009; 63:257.
* Kato TA, Monji A, Mizoguchi Y, et al. Anti-Inflammatory properties of antipsychotics via microglia modulations: are antipsychotics a 'fire extinguisher' in the brain of schizophrenia? Mini Rev Med Chem 2011; 11:565.
* Chen YJ, Wu CY, Lin MW, et al. Comorbidity profiles among patients with bullous pemphigoid: a nationwide population-based study. Br J Dermatol 2011; 165:593.
* Eaton WW, Byrne M, Ewald H, et al. Association of schizophrenia and autoimmune diseases: linkage of Danish national registers. Am J Psychiatry 2006; 163:521.
* Eaton WW, Hayward C, Ram R. Schizophrenia and rheumatoid arthritis: a review. Schizophr Res 1992; 6:181.
* Dickerson F, Stallings C, Origoni A, et al. Markers of gluten sensitivity and celiac disease in recent-onset psychosis and multi-episode schizophrenia. Biol Psychiatry 2010; 68:100.
* Samaroo D, Dickerson F, Kasarda DD, et al. Novel immune response to gluten in individuals with schizophrenia. Schizophr Res 2010; 118:248.
* Severance EG, Dickerson FB, Halling M, et al. Subunit and whole molecule specificity of the anti-bovine casein immune response in recent onset psychosis and schizophrenia. Schizophr Res 2010; 118:240.
* Severance EG, Lin J, Sampson HA, et al. Dietary antigens, epitope recognition, and immune complex formation in recent onset psychosis and long-term schizophrenia. Schizophr Res 2011; 126:43.
* Andréasson S, Allebeck P, Engström A, Rydberg U. Cannabis and schizophrenia. A longitudinal study of Swedish conscripts. Lancet 1987; 2:1483.
* van Os J, Bak M, Hanssen M, et al. Cannabis use and psychosis: a longitudinal population-based study. Am J Epidemiol 2002; 156:319.
* Kuepper R, van Os J, Lieb R, et al. Continued cannabis use and risk of incidence and persistence of psychotic symptoms: 10 year follow-up cohort study. BMJ 2011; 342:d738.
* McGrath J, Welham J, Scott J, et al. Association between cannabis use and psychosis-related outcomes using sibling pair analysis in a cohort of young adults. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:440.
* Gage SH, Hickman M, Zammit S. Association Between Cannabis and Psychosis: Epidemiologic Evidence. Biol Psychiatry 2016; 79:549.
* van Winkel R, Kuepper R. Epidemiological, neurobiological, and genetic clues to the mechanisms linking cannabis use to risk for nonaffective psychosis. Annu Rev Clin Psychol 2014; 10:767.
* Di Forti M, Quattrone D, Freeman TP, et al. The contribution of cannabis use to variation in the incidence of psychotic disorder across Europe (EU-GEI): a multicentre case-control study. Lancet Psychiatry 2019; 6:427.
* Hjorthøj C, Posselt CM, Nordentoft M. Development Over Time of the Population-Attributable Risk Fraction for Cannabis Use Disorder in Schizophrenia in Denmark. JAMA Psychiatry 2021; 78:1013.
* Hjorthøj C, Compton W, Starzer M, et al. Association between cannabis use disorder and schizophrenia stronger in young males than in females. Psychol Med 2023; 53:7322.
* Myran DT, Pugliese M, Harrison LD, et al. Changes in Incident Schizophrenia Diagnoses Associated With Cannabis Use Disorder After Cannabis Legalization. JAMA Netw Open 2025; 8:e2457868.
* Leweke FM, Mueller JK, Lange B, Rohleder C. Therapeutic Potential of Cannabinoids in Psychosis. Biol Psychiatry 2016; 79:604.
* Englund A, Morrison PD, Nottage J, et al. Cannabidiol inhibits THC-elicited paranoid symptoms and hippocampal-dependent memory impairment. J Psychopharmacol 2013; 27:19.
* King M, Jones R, Petersen I, et al. Cigarette smoking as a risk factor for schizophrenia or all non-affective psychoses. Psychol Med 2021; 51:1373.
* Niemelä S, Sourander A, Surcel HM, et al. Prenatal Nicotine Exposure and Risk of Schizophrenia Among Offspring in a National Birth Cohort. Am J Psychiatry 2016; 173:799.
* Ferchiou A, Szöke A, Laguerre A, et al. Exploring the relationships between tobacco smoking and schizophrenia in first-degree relatives. Psychiatry Res 2012; 200:674.
* Selten JP, Hoek HW. Does misdiagnosis explain the schizophrenia epidemic among immigrants from developing countries to Western Europe? Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2008; 43:937.
* Youngmann R, Pugachova I, Zilber N. Patterns of psychiatric hospitalization among ethiopian and former soviet union immigrants and persons born in Israel. Psychiatr Serv 2009; 60:1656.
* Coid JW, Kirkbride JB, Barker D, et al. Raised incidence rates of all psychoses among migrant groups: findings from the East London first episode psychosis study. Arch Gen Psychiatry 2008; 65:1250.
* McGrath JJ, Eyles DW, Pedersen CB, et al. Neonatal vitamin D status and risk of schizophrenia: a population-based case-control study. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:889.
* Weinberger DR. On the plausibility of "the neurodevelopmental hypothesis" of schizophrenia. Neuropsychopharmacology 1996; 14:1S.
* Pantelis C, Velakoulis D, McGorry PD, et al. Neuroanatomical abnormalities before and after onset of psychosis: a cross-sectional and longitudinal MRI comparison. Lancet 2003; 361:281.
* Keshavan MS, Anderson S, Pettegrew JW. Is schizophrenia due to excessive synaptic pruning in the prefrontal cortex? The Feinberg hypothesis revisited. J Psychiatr Res 1994; 28:239.
* Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:660.
* Feinberg I. Schizophrenia: caused by a fault in programmed synaptic elimination during adolescence? J Psychiatr Res 1982-1983; 17:319.
* Stahl SM. Beyond the dopamine hypothesis of schizophrenia to three neural networks of psychosis: dopamine, serotonin, and glutamate. CNS Spectr 2018; 23:187.
* Townsend L, Pillinger T, Selvaggi P, et al. Brain glucose metabolism in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of 18FDG-PET studies in schizophrenia. Psychol Med 2023; 53:4880.
* Benjamin KJM, Chen Q, Jaffe AE, et al. Analysis of the caudate nucleus transcriptome in individuals with schizophrenia highlights effects of antipsychotics and new risk genes. Nat Neurosci 2022; 25:1559.
* Fischer BA, Kirkpatrick B, Carpenter WT. The neurobiology of negative symptoms and the deficit syndrome. In: The Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology: Schizophrenia, 3rd ed, Javitt DC, Kantrowitz JT (Eds), Springer Science and Business Media LLC, New York 2009. Vol 27, p.507.
* Goldman-Rakic PS, Castner SA, Svensson TH, et al. Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction. Psychopharmacology (Berl) 2004; 174:3.
* Spring MG, Nautiyal KM. Striatal Serotonin Release Signals Reward Value. J Neurosci 2024; 44.
* Canul-Medina G, López-Pech G, Jiménez-Trejo F. Global research in schizophrenia and serotonin: a bibliometric analysis. Front Psychiatry 2024; 15:1436906.
* Hahn A, Reed MB, Murgaš M, et al. Dynamics of human serotonin synthesis differentially link to reward anticipation and feedback. Mol Psychiatry 2025; 30:600.
* Fusar-Poli P, Papanastasiou E, Stahl D, et al. Treatments of Negative Symptoms in Schizophrenia: Meta-Analysis of 168 Randomized Placebo-Controlled Trials. Schizophr Bull 2015; 41:892.
* Osugo M, Whitehurst T, Erritzoe D, et al. Role of Serotonin in the Neurobiology of Schizophrenia and Association With Negative Symptoms. JAMA Psychiatry 2026; 83:185.
* Bugarski-Kirola D, Liu IY, Arango C, Marder SR. A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pimavanserin as an Adjunctive Treatment for the Negative Symptoms of Schizophrenia (ADVANCE-2) in Patients With Predominant Negative Symptoms. Schizophr Bull 2026; 52.
* Davidson M, Saoud J, Staner C, et al. Efficacy and Safety of Roluperidone for the Treatment of Negative Symptoms of Schizophrenia. Schizophr Bull 2022; 48:609.
* Javitt DC, Zukin SR. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am J Psychiatry 1991; 148:1301.
* Lahti AC, Weiler MA, Tamara Michaelidis BA, et al. Effects of ketamine in normal and schizophrenic volunteers. Neuropsychopharmacology 2001; 25:455.
* Newcomer JW, Farber NB, Jevtovic-Todorovic V, et al. Ketamine-induced NMDA receptor hypofunction as a model of memory impairment and psychosis. Neuropsychopharmacology 1999; 20:106.
* Krystal JH, Karper LP, Seibyl JP, et al. Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses. Arch Gen Psychiatry 1994; 51:199.
* Geddes AE, Huang XF, Newell KA. Reciprocal signalling between NR2 subunits of the NMDA receptor and neuregulin1 and their role in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35:896.
* Schwarcz R, Rassoulpour A, Wu HQ, et al. Increased cortical kynurenate content in schizophrenia. Biol Psychiatry 2001; 50:521.
* Erhardt S, Schwieler L, Nilsson L, et al. The kynurenic acid hypothesis of schizophrenia. Physiol Behav 2007; 92:203.
* Bojesen KB, Ebdrup BH, Jessen K, et al. Treatment response after 6 and 26 weeks is related to baseline glutamate and GABA levels in antipsychotic-naïve patients with psychosis. Psychol Med 2020; 50:2182.
* Kiemes A, Davies C, Kempton MJ, et al. GABA, Glutamate and Neural Activity: A Systematic Review With Meta-Analysis of Multimodal 1H-MRS-fMRI Studies. Front Psychiatry 2021; 12:644315.
* Buchanan RW, Javitt DC, Marder SR, et al. The Cognitive and Negative Symptoms in Schizophrenia Trial (CONSIST): the efficacy of glutamatergic agents for negative symptoms and cognitive impairments. Am J Psychiatry 2007; 164:1593.
* Patil ST, Zhang L, Martenyi F, et al. Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial. Nat Med 2007; 13:1102.
* Hashimoto T, Volk DW, Eggan SM, et al. Gene expression deficits in a subclass of GABA neurons in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. J Neurosci 2003; 23:6315.
* Guidotti A, Auta J, Davis JM, et al. Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar disorder: a postmortem brain study. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:1061.
* Pierri JN, Chaudry AS, Woo TU, Lewis DA. Alterations in chandelier neuron axon terminals in the prefrontal cortex of schizophrenic subjects. Am J Psychiatry 1999; 156:1709.
* Woo TU, Whitehead RE, Melchitzky DS, Lewis DA. A subclass of prefrontal gamma-aminobutyric acid axon terminals are selectively altered in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95:5341.
* Volk D, Austin M, Pierri J, et al. GABA transporter-1 mRNA in the prefrontal cortex in schizophrenia: decreased expression in a subset of neurons. Am J Psychiatry 2001; 158:256.
* Volk DW, Pierri JN, Fritschy JM, et al. Reciprocal alterations in pre- and postsynaptic inhibitory markers at chandelier cell inputs to pyramidal neurons in schizophrenia. Cereb Cortex 2002; 12:1063.
* Kinon BJ, Zhang L, Millen BA, et al. A multicenter, inpatient, phase 2, double-blind, placebo-controlled dose-ranging study of LY2140023 monohydrate in patients with DSM-IV schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2011; 31:349.
* Uçok A, Polat A, Bozkurt O, Meteris H. Cigarette smoking among patients with schizophrenia and bipolar disorders. Psychiatry Clin Neurosci 2004; 58:434.
* de Leon J, Diaz FJ. A meta-analysis of worldwide studies demonstrates an association between schizophrenia and tobacco smoking behaviors. Schizophr Res 2005; 76:135.
* Williams JM, Gandhi KK, Lu SE, et al. Higher nicotine levels in schizophrenia compared with controls after smoking a single cigarette. Nicotine Tob Res 2010; 12:855.
* Olincy A, Young DA, Freedman R. Increased levels of the nicotine metabolite cotinine in schizophrenic smokers compared to other smokers. Biol Psychiatry 1997; 42:1.
* Avila MT, Sherr JD, Hong E, et al. Effects of nicotine on leading saccades during smooth pursuit eye movements in smokers and nonsmokers with schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2003; 28:2184.
* Olincy A, Johnson LL, Ross RG. Differential effects of cigarette smoking on performance of a smooth pursuit and a saccadic eye movement task in schizophrenia. Psychiatry Res 2003; 117:223.
* Sherr JD, Myers C, Avila MT, et al. The effects of nicotine on specific eye tracking measures in schizophrenia. Biol Psychiatry 2002; 52:721.
* Adler LE, Hoffer LD, Wiser A, Freedman R. Normalization of auditory physiology by cigarette smoking in schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1993; 150:1856.
* Olincy A, Harris JG, Johnson LL, et al. Proof-of-concept trial of an alpha7 nicotinic agonist in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:630.
* Hong LE, Schroeder M, Ross TJ, et al. Nicotine enhances but does not normalize visual sustained attention and the associated brain network in schizophrenia. Schizophr Bull 2011; 37:416.
* Freedman R, Olincy A, Buchanan RW, et al. Initial phase 2 trial of a nicotinic agonist in schizophrenia. Am J Psychiatry 2008; 165:1040.
* Mao D, Gallagher K, McGehee DS. Nicotine potentiation of excitatory inputs to ventral tegmental area dopamine neurons. J Neurosci 2011; 31:6710.
* Jin Y, Yang K, Wang H, Wu J. Exposure of nicotine to ventral tegmental area slices induces glutamatergic synaptic plasticity on dopamine neurons. Synapse 2011; 65:332.
* Sullivan RJ, Allen JS, Otto C, et al. Effects of chewing betel nut (Areca catechu) on the symptoms of people with schizophrenia in Palau, Micronesia. Br J Psychiatry 2000; 177:174.
* Sullivan RJ, Andres S, Otto C, et al. The effects of an indigenous muscarinic drug, Betel nut (Areca catechu), on the symptoms of schizophrenia: a longitudinal study in Palau, Micronesia. Am J Psychiatry 2007; 164:670.
* Dean B, Bakker G, Ueda HR, et al. A growing understanding of the role of muscarinic receptors in the molecular pathology and treatment of schizophrenia. Front Cell Neurosci 2023; 17:1124333.
* Kaul I, Sawchak S, Claxton A, et al. Efficacy of xanomeline and trospium chloride in schizophrenia: pooled results from three 5-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, EMERGENT trials. Schizophrenia (Heidelb) 2024; 10:102.
* Dean B. IUPHAR Review on muscarinic M1 and M4 receptors as drug treatment targets relevant to the molecular pathology of schizophrenia. Pharmacol Res 2024; 210:107510.Topic 14804 Version 39.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🧩 Шизофрения и психотический спектр]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Шизофрения у взрослых — поддерживающая терапия и управ]]

  - [[Синдром ослабленного психоза]]